國產伊馬替尼與進口伊馬替尼治療慢性髓系白血病慢性期回顧性分析

摘要：目的 比較國產伊馬替尼與進口伊馬替尼治療慢性髓性白血病慢性期的療效及安全性。方法 回顧性分析2011年1月～2015年1月我院收治16例接受國產伊馬替尼治療和24例接受進口伊馬替尼治療的慢性髓性白血病慢性期患者的臨床資料，分別比較兩組患者的臨床療效及不良反應發生情況。結果 國產伊馬替尼組患者血液學總有效率為93.8%，CCyR率、MCyR率和CMoR率分別為68.7%、25.0%和81.3%，進口伊馬替尼的血液學總有效率為95.9%，CCyR率、MCyR率和CMoR率分別為70.8%、20.8%和83.3%，差異不顯著（P>0.05），不具有統計學意義，提示國產伊馬替尼與進口伊馬替尼在血液學及細胞遺傳學方面療效相近。國產伊馬替尼與進口伊馬替尼不良反應的程度均較輕，均有較高的安全性。結論 國產伊馬替尼與進口伊馬替尼擁有相似的療效及安全性。對于經濟相對落后、無法負擔高額進口伊馬替尼藥物費用地區的CML患者尤為適用，可以根據患者的實際情況選擇不同的用藥方案。

關鍵詞：伊馬替尼；慢性粒細胞白血病；慢性期；效果分析

慢性粒細胞白血病（CML）以BCR/ABL融合基因為基礎，屬于造血干細胞惡性克隆性疾病。甲磺酸伊馬替尼（商品名格列衛）是酪氨酸激酶抑制劑，能夠選擇性的抑制CML BCR/ABL融合基因陽性克隆性白血病[1]。當今，甲磺酸伊馬替尼已是國際公認的治療CML慢性期的一線藥物，其開辟了分子靶向藥物治療CML的新天地。但因原研甲磺酸伊馬替尼價格昂貴，就全國而言，估計不到20%患者使用原研伊馬替尼，在西北偏遠地區使用率更低，高價格和低醫保覆蓋成為限制其使用的關鍵問題[2]，故伊馬替尼仿制品應運而生。國產伊馬替尼是否與原研甲磺酸伊馬替擁有同樣良好的療效及安全性，根據我院患者使用情況進行了對比，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院自2011年1月～2015年01月收治的40例慢性髓性白血病慢性期患者，按照自愿原則，16例接受國產伊馬替尼治療，24例接受進口伊馬替尼治療，診斷和分期標準符合文獻[3]，結合患者臨床癥狀，并均經過骨髓細胞形態學、染色體核型分析、融合基因檢查確診，Ph染色體和BCR/ABL融合基因的檢測結果均為陽性。國產伊馬替尼組16例患者中男10例、女6例，平均年齡為（36.5±6.8）歲，平均病程為（2.6±0.4）年，進口伊馬替尼組24例患者中男14例、女10例，平均年齡為（36.9±6.9）歲，平均病程為（2.7±0.3）年，兩組患者在性別、年齡、病程等方面的差異均不顯著（P>0.05），不具有統計學意義，具有可比性。

1.2方法 國產伊馬替尼組及進口伊馬替尼組初始劑量均為400mg/d，1次/d，當患者的白細胞計數介于1.0～1.5×109/L時，可將用藥劑量減少至200～300mg/d；當患者的白細胞計數<1.0×109/L時，停止用藥，并采用G-CSF方案為患者進行治療，以預防嚴重骨髓抑制等不良反應的發生。觀察對比應用國產伊馬替尼治療及應用進口伊馬替尼治療的兩組患者的臨床療效及不良反應發生情況，并將對比的結果及兩組患者的臨床資料進行回顧性的分析。

1.3臨床療效判定標準

1.3.1血液學療效判定標準 ①完全緩解（CR）：患者的陽性癥狀及體征完全消失，白細胞計數<10×109/L，血小板計數<450×109/L，外周血未出現幼稚細胞。②部分緩解（PR）：患者的陽性癥狀及體征有所改善，外周血中可見幼稚細胞或外周血小板計數>450×109/L或存在脾大的體征。③未達到血液緩解（NR）：未達到CR和PR的標準。

1.3.2細胞遺傳學療效判定標準 ①完全細胞遺傳學緩解（CCyR）：骨髓中未出現Ph染色體。②主要細胞遺傳學緩解（MCyR）：Ph染色體的比例為1%～34%。③完全分子學效應（CMoR）：BCR/ABL融合基因檢查呈陰性。

1.4統計學方法 采用SPSS18.0統計學軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，兩組間計數資料的比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者血液學療效的比較 國產伊馬替尼方案治療CML的血液學總有效率達到了93.8%，CR、PR、NR率分別為87.5%、6.3%和6.3%，原研伊馬替尼的血液學總有效率為95.9%，CR、PR、NR率分別為91.7%、4.2%和4.2%，差異無統計學意義（P>0.05），兩者均有較高的血液學緩解率，見表1。

2.2兩組患者血液細胞遺傳學療效的比較 國產伊馬替尼方案治療CML的CCyR率、MCyR率和CMoR率分別為68.7%、25.0%和81.3%，原研伊馬替尼的CCyR率、MCyR率和CMoR率分別為70.8%、20.8%和83.3%，差異無統計學意義（P>0.05），兩組均有較高的細胞遺傳學緩解率及分子生物學效應，見表2。

2.3兩組患者血液學不良反應的比較 兩組在血液學不良反應主要表現為白細胞及血小板的輕度減少，且發生多系減少情況較少，相對血液學不良反應較輕，發生嚴重骨髓抑制情況少見，且兩組在血液學不良反應的比較差異無統計學意義（P>0.05），不良反應類似，見表3。

2.4兩組患者非血液學不良反應的比較 兩組在非血液學不良反應主要表現為水腫、惡心、嘔吐、疲勞、脫發、膽紅素升高，少數患者可有ALT升高，但反應均較輕微，大多數患者可耐受，甚至國產伊馬替尼的不良反應發生率較原研伊馬替尼更低，見表4。

3 討論

CML是血液系統的常見骨髓增殖性腫瘤，該病傳統的治療方法包括異體造血干細胞移植、干擾素單獨或聯合化療。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現徹底改變了慢性粒細胞白血病的治療理念，使慢性粒細胞白血病藥物治療的目標從追求癥狀的緩解轉變為追求分子水平的緩解，成為治療慢性粒細胞白血病的一線藥物。IRIS試驗5年和6年[4]，結果均表明甲磺酸伊馬替尼是治療CML慢性期的良好藥物，相比之前的任何治療藥物，具有優越的治療效果，且耐受性好。研究表明，分子靶向藥物治療CML比造血干細胞移植具有更好的效果[5]。

但結合我國國情，原研伊馬替尼尚未納入醫保范疇，且該藥物價格昂貴，中國CML患者對伊馬替尼的價格敏感，僅37.45%中國CML患者使用原研伊馬替尼治療，羥基脲仍然是中國CML最常用的治療方案，不利于CML疾病的控制及發展。伊馬替尼仿制品上市有助于降低治療成本，高質量伊馬替尼仿制品提供了成本-效益解決方案，將為更多的患者提供治療。伊馬替尼仿制品是否具有和原研伊馬替尼擁有同樣的療效及安全性成為廣大患者關注的焦點。本研究中可以看出，國產伊馬替尼方案治療CML的血液學總有效率達到了93.8%，CCyR率、MCyR率和CMoR率分別為68.7%、25.0%和81.3%，原研伊馬替尼的血液學總有效率為95.9%，CCyR率、MCyR率和CMoR率分別為70.8%、20.8%和83.3%，這也與國內文獻報道相近[6]，差異不顯著（P>0.05），不具有統計學意義，說明國產伊馬替尼與原研伊馬替尼相比，兩者在血液學及細胞遺傳學方面療效相近，均取得了良好的療效。另外本研究可以看出，國產伊馬替尼與原研伊馬替尼擁有相似的不良反應，甚至國產伊馬替尼的不良反應發生率較原研伊馬替尼更為低，主要不良反應為可逆的輕度骨髓抑制，水腫、惡心、嘔吐、疲勞、膽紅素升高，少數患者可有ALT升高。但總的來說，不良反應輕微，大多數患者可耐受或予對癥處理后可自行消失，兩者均具有較高的安全性。

但由于國產伊馬替尼進入新疆市場較晚，我院使用時間僅有一年左右，本研究樣本量相對較少，今后還需要進一步積累觀察樣本量，充分論證國產伊馬替尼的有效性和安全性。

4 小結

綜上所述，國產伊馬替尼與原研伊馬替尼擁有相似的療效及安全性，對于經濟相對落后、無法負擔高額原研伊馬替尼藥物費用地區的CML患者尤為適用，可以根據患者的實際情況選擇不同的用藥方案。今后仍需積累樣本量觀察國產伊馬替尼的有效性和安全性。

參考文獻：

[1]Druker B J，Talpaz M，Resta DJ，et al.Efficacy and safty of aspecific inhibitor of the BCR～ABL tyrosine kinasein chronic myeloidleukemia[J].N Engl Jmed，2001，344（14）：1031-1037.

[2]王建祥.中國15家醫院慢性粒細胞白血病發病狀況及目前診斷治療模式調查分析[J].中華血液學雜志，2009，30（1）：721-725.

[3]中華醫學會血液學分會.中國慢性髓系白血病診斷與治療指南（2011年版）[J].中華血液學雜志，2011，32（6）：426-432.

[4]Hochhaus A，Druker BJ，Larson RA，et al.IRIS 6 years follow up：Sustained survival declining annual rate of trans formation in patients with newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia treated with imatinib[J].Blood，2007，110：25.

[5]Hehlmann R，Berger U，Pfirrmann M，et al.Drug treatment issue perior to all ograftingas first～linetherapyin chronic myel old leukemia[J].Blood，2007，109（11）：4686-92.

[6]周可樹，王翠翠，趙耀中，等.伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病135例遠期療效觀察[J].白血病·淋巴瘤，2010，19（11）：646-650.

編輯/成森