環孢素A聯合激素治療兒童難治性腎病綜合征臨床療效分析

摘要：目的 觀察環孢素A（ CsA）聯合激素治療兒童難治性腎病綜合征（ NS）的臨床療效。方法 選擇21例難治性腎病綜合征患兒，均服用環孢素A 3～5mg/（kg·d） ，維持其血藥濃度在100～200ng/L，用藥9個月后逐漸減量至12個月停藥，同時予潑尼松1.0～1.5mg/（kg·d）口服，用藥3個月后逐漸減量，以小劑量（<0.25～0.5mg/kg，隔日）維持1～2年。按臨床類型分為激素耐藥組11例、激素依賴組4例、頻繁復發組6例。13例行腎活檢，其中微小病變型5例， 系膜增生性腎炎6例， 局灶性節段性腎小球硬化2例。監測患兒治療前后相關臨床生化指標及環孢素A血藥濃度，觀察CsA不良反應，應用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。結果 21例患兒經治療后，完全緩解11例（ 52.38% ），部分緩解8例（ 38.10% ），未緩解2例（9.52% ），有效率（90.48% ）。完全緩解的19例患兒中有5例在減量或停藥后復發，復發率26.32%，復發后重新服用CsA 仍有效。不同臨床類型緩解率差異無統計學意義，不同病理類型緩解率差異有統計學意義，局灶性節段性腎小球硬化效差。治療后臨床生化指標較治療前改善，差異有統計學意義（ALT無明顯改變，但均在正常范圍內）。不良反應少，多毛最常見。結論 中小劑量CsA聯合激素治療兒童難治性NS安全、有效。

關鍵詞：腎病綜合征；環孢素A；腎病綜合征；分析

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是臨床較為常見的兒童腎臟疾病。其中約85%以上的患兒為單純型腎病綜合征，首選糖皮質激素治療，其治療敏感，效果好。但仍有部分患兒病情反復發作、應用糖皮質激素無效或者對激素產生依賴，這些均被稱為難治性腎病綜合征（RNS），臨床治療棘手，往往需要加用免疫抑制劑治療。2010年1月～2014年6月，我院采用環孢素A（cyclosporine A，CsA） 聯合激素治療兒童難治性腎病，得了較好的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇我院收治的難治性腎病綜合征患兒（應用環孢素A聯用潑尼松治療）21例，其中男孩14例，女孩7例，年齡2歲3個月～12歲，平均年齡5.1歲。所有患兒均符合由中華醫學會兒科學分會腎臟病學組制定的原發性腎病綜合征（PNS） 診斷標準[1]，而且符合難治性腎病綜合征（RNS） 診斷標準[2]。按臨床類型分為3個組：激素耐藥（SRNS）組（足量激素治療8w仍不能完全緩解）11例；激素依賴（SDNS）組（激素停用或減量后1個月內復發，重復2次以上）4例，頻繁復發（FRNS）組（激素治療完全緩解后6個月內復發≥2次，或12個月內復發≥3次）6 例。其中行腎活檢者13例（所有病例均在加用環孢素A（CsA）之前進行），病理類型：微小病變（MCNS）5例，系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN）6例，局灶性節段性腎小球硬化（FSFS）2例。

1.2方法 21例患兒自入院后均給予CsA口服，劑量為3～5mg/（kg·d），2～3 次/d，監測環孢素A（CsA）血藥濃度，使其維持在100～200ng/L，用藥9個月后逐漸減量至12個月停藥；同時聯合口服潑尼松1.0～1.5mg/（kg·d），用藥有效者3個月后規律減量，以小劑量（<0.25～0.5mg/kg，隔日）維持1～2年。

1.3觀察指標 環孢素A治療前和環孢素A治療后3個月、6個月、9個月分別監測：血Scr、BUN、Alb、ALT、Chol水平、24h尿蛋白定量及環孢素A血藥濃度。

觀察環孢素A治療中的不良反應：血肌酐升高、多毛、齒齦增生、震顫、高血壓、肝功能異常、乏力、胃腸道反應、皮疹。

1.4療效判斷[3] 完全緩解（CR）：臨床癥狀消失， 尿蛋白定性陰性， 尿蛋白定量>150mg/24h， 血白蛋白>30g/L；部分緩解（PR）：臨床癥狀消失， 尿蛋白定性（+）～（++）， 尿蛋白定量較前下降50%以上，血白蛋白上升，但仍>30g/L；無效：臨床癥狀無改善，蛋白≥（+++），腎功能正常或異常。

1.5統計方法 以Excel軟件建立數據庫，用SPSS19.0軟件統計分析。計量資料以（x±s）表示，同組治療前后數據比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05有統計學意義。

2 結果

2.1臨床療效

2.1.1總體療效 21例患兒：11例完全緩解，占總數52.38%；8例部分緩解，占總數38.10%；2例無效：占總數9.52%，有效率90.48%。完全緩解的19例患兒中有5例在減量或停藥后復發， 復發率26.32%， 復發后重新服用CsA仍有效。

2.1.2臨床類型比較（21例） 不同臨床類型對CsA 的治療反應差異無統計學意義（P>0.05） 見表1。

2.1.3病理類型比較（13例） 不同病理類型對CsA 的治療反應差異有統計學意義（P<0.05）， FSGS療效較差，見表2。

2.2治療前后臨床指標的變化 治療后血肌酐、尿素氮 、膽固醇、24h尿蛋白定量較治療前下降，白蛋白較治療前升高，且差異有統計學意義（aP<0.05，bP<0.01） 見表3。ALT治療前后無明顯變化，但基本在正常值范圍內。

2.3不良反應 本研究23例患兒中，11例出現不良反應，其中出現1種的有7例，出現2種的有3例，出現3種及以上的有1例。其中腎臟損害（血肌酐水平升高）最為常見，約占45%；多毛約占18%；齒齦增生約占14%；高血壓約占8%左右；胃腸道反應約占7%。肝臟損害約占4%，其他約占4%。

3 討論

在難治性腎病綜合征的臨床治療中，經常使用的免疫抑制劑包括環孢素A、他克莫司、霉酚酸酯、來氟米特等藥物。CsA 是一種選擇性免疫抑制劑， 其對細胞免疫具有直接的選擇性抑制作用[4-5]， 通過有效地抑制T細胞的激活， 阻止其釋放細胞因子， 使病變腎小球基底膜（GBM）的電荷屏障得以恢復，GBM的通透性得以改善， 進而使得尿蛋白排泄減少。

目前，國外學者已廣泛地將CsA 用于激素依賴、頻繁復發或不能用激素治療的難治性腎病， 其總體有效率達70%～90%[6]。國內田明、虞萍、鄭麗麗等[7-9]報道的總體有效率分別為88.9%、92.31%、85.7%。與本研究有效率結果（90.48%）相一致，對于復發的患兒重復應用仍然有效，在不同的病理分型中微小病變型（MCNS）及系膜增生性腎小球腎炎效佳，此外，治療后相關生化指標（ALT除外）較前均明顯改善。

治療難治性腎病的CsA劑量， 各家報道不一。療程過短停藥后易復發， 療程過長則可能導致CsA腎毒性， 且加重患者經濟負擔， 因此選擇CsA 最適宜的劑量和療程仍需進一步觀察探討。有文獻報道[10]當尿蛋白完全緩解后，CsA應緩慢減量至最小有效劑量≤2mg/（kg·d），至少維持使用1～2年。本研究所采用的劑量3～5mg/（kg·d），9個月后逐漸減量至12個月亦取得了良好療效，需注意的是，維持CsA的血藥濃度在100～200ng/L至關重要。

CsA常見的副作用有腎毒性、肝毒性、高血壓、惡性腫瘤、多毛、震顫、齒齦增生等， 尤其以腎毒性最常見（血清肌酐水平升高）[11]，與本研究結果相一致。

本研究21例患兒在用藥期間嚴格監測CsA血藥濃度及肝腎功能等相關臨床生化指標，16例腎功能維持正常， 用藥前已有腎功能不全存在的1例患兒在使用CsA 1年后， SCr水平仍維持用藥前水平， 20例無肝功能損害。故本研究認為，只要嚴格掌握CsA的適應證、用藥劑量， 同時嚴密監測CsA的血藥濃度以及SCr水平， 則可使CsA的毒副作用降低到最低水平。環孢素A在減少患兒蛋白尿和改善血清低白蛋白血癥的同時，又不影響其生長發育和抑制造血細胞功能[12]，這一點在兒科顯得尤其重要。

綜上所述，應用CsA聯合激素治療難治性腎病綜合征安全、有效，能顯著提高療效并降低復發率，且更適合兒科應用。

參考文獻：

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[12]環孢素A在腎內科的應用專家協作組.環孢素A 治療腎小球疾病的應用共識[J].中華腎臟病雜志，2005，21（9）： 556.

編輯/哈濤