1例地西他濱聯合小劑量化療治療慢性?！獑魏思毎籽?/h1>
2015-04-29 00:00:00汪毅孫志強
醫學信息 2015年12期
慢性粒-單核細胞白血?。–MML）是一種以成熟和幼稚單核細胞增生為特征的罕見白血病，表現為外周血單核細胞增多伴有骨髓不成熟粒細胞增殖的骨髓增殖性疾病，它具有骨髓增生異常和骨髓增殖性腫瘤的特征，2008年WHO將這種病劃分為MDS/MPN綜合癥范疇?，F將本病例報道如下。
1 臨床資料
男性，43歲，2012年11月發現乏力，就診于外院發現白細胞升高WBC 54.06G/L，中性粒細胞百分比93.9%，2012年11月17日就診于我院，入院體檢：全身淺表淋巴結未捫及，脾臟肋緣下4橫指可觸及，肝臟肋下未捫及，血常規：白細胞，17.24×109/L，血紅蛋白，101.00g/L，單核細胞絕對值，1.39×109/L，中性粒細胞絕對值，13.71×109/L，淋巴細胞絕對值，1.89×109/L，嗜酸性粒細胞 2.2%，嗜堿性粒細胞 1.3%。，骨髓細胞學檢查結果：骨髓增生極度活躍：粒系：顯著增生占88%，原粒5%，早幼粒5%，桿狀核26%，分葉核25%，未見原單及幼單，單核系統2%，全系統形態明顯異常：巨變、同階段細胞顯著大小不均、核漿發育紊亂、核分葉過多或呈Pelger-Huet異常、碳核樣變等；PB：白細胞分布明顯增多，分類粒系比值顯著增高，乳酸脫氫酶 266 U/L；BCR/ABL-FISH 陰性，染色體檢查：46，XY（6）陽性，BCR/ABL p210定量 陰性，診斷：慢性粒-單核細胞白血病-1，予羥基脲降白細胞，2012年12月11日予地西他濱50mg （d1-3）治療，期間粒細胞缺乏時間13d，期間輸注紅細胞6u，血小板1個治療量，2013.1.9（用地西他濱后28d）行骨髓檢查示：骨髓增生明顯活躍，粒系增生活躍占71%，原粒細胞占6%，早幼粒8%，可見中毒顆粒，空泡及Dohle小體，紅系比值稍低占19%，有輕度巨變。復查血常規：白細胞，21.2×109/L，血紅蛋白，99.00g/L，中性粒細胞絕對值17.20×109/L，單核細胞絕對值，1.24×109/L，脾臟無縮小，2013年1月10日予地西他濱+小劑量HA方案（地西他濱 25mg 靜滴 d1-5，阿糖胞苷 20mg 皮下注射 q12h d1-14 高杉尖杉酯2mg 靜滴 d1-7）化療，粒細胞缺乏時間3d，期間輸注紅細胞2u，未輸注血小板，2013年2月7日（用藥后28d）復查骨髓：粒系增生占62%，原始細胞未見，單核系：幼稚單核細胞未見、成熟單核細胞0.38%，血常規：白細胞 6.68×109/L，血紅蛋白 89.00g/L，血小板 226.00×109/L，中性粒細胞5.56×109/L，單核細胞，0.12×109/L；未見幼稚細胞，脾臟于肋下1橫指可觸及，后患者后因經濟原因未能鞏固治療，患者18個月仍無疾病生存。
2 討論
慢性粒-單核細胞白血?。–MML）發病率低，國內外患者數量有限，治療經驗上缺乏統一的，有效的治療方法，傳統治療以羥基脲、支持治療、刺激因子等為主，但療效欠佳，患者生存期得不到延長，平均生存期約12～18個月[1]，常用于判斷MDS預后的國際預后積分系統（IPSS）指標不能用于CMML預后的判斷，研究認為Dusseldorf指數能合理將患者分組，直接指導預后，包括以下五項：男性；高乳酸脫氫酶（LDH）；血紅蛋白<120g/L；淋巴細胞超過2.5×109/L；骨髓幼稚細胞超過10%[2]。該患者符合上述預后不良指數的3條，應屬預后中-不良組，隨著近年來對基因突變與CMML、MDS等腫瘤異質性疾病發生的研究的逐漸深入，在基因調節失衡以及遺傳修飾對腫瘤產生的影響中，很多學者發現CMML存在細胞周期調節基因p15（INK4b）的異常甲基化，降鈣素（CT）基因與細胞信號轉導抑制因子基因甲基化，從而促使正常組織細胞異常生長并向腫瘤細胞分化[3-4]，這為地西他濱治療CMML提供了理論基礎。地西他濱作為特異的DNA甲基化轉移酶抑制劑，不可逆地抑制甲基化轉移酶的活性，抑癌基因得以表達，調節細胞的生長方式，以回到正常生長上來，對于沒有發生甲基化的非增殖細胞則無作用[5]。地西他濱自2006年美國FDA批準作為治療慢性粒-單核細胞白血病的推薦用藥，2009年我國國家食品藥品監督管理局（ SFDA ） 批準地西他濱免臨床試驗直接上市以來，從國內外治療經驗上來看，藥物用法主要是以3d方案和5d方案治療為主，國外報道的該藥的5d方案，地西他濱20mg/（m2·d）第1～5d，總量100mg/m2，28d為1個周期，治療41例CMML患者，完全緩解10%，2年的總生存率為48%[6]；國內3d方案，地西他濱35mg/（m2·d）第1～3d，28d為1個周期，治療過程中嚴密監測， 積極對癥支持治療，降低了不良反應發生率，安全性得到提高，療效與5d方案相當[7]，本例患者經過地西他濱3d方案治療后，復查骨髓細胞學檢查，原始細胞無下降，白細胞、中性粒細胞、單核細胞均無明顯下降，脾臟無縮小，當時考慮原因有以下兩個方面：①地西他濱治療不敏感；②地西他濱還未完全發揮療效，這與地西他濱的療效與使用療程呈正向關系，需4～6療程才能達到最大去甲基化作用，根據患者情況，我們調整了思路，將地西他濱劑量調整為5d方案，20mg/（m2·d）的給藥方式，降低地西他濱的細胞毒作用[8]，加用小劑量阿糖胞苷和高三尖杉酯，阿糖胞苷為作用于S期的細胞周期特異性藥物，小劑量阿糖胞苷有誘導白血病細胞凋亡作用，高三尖杉酯能對G1，G2期細胞殺傷作用最強，有對白血病細胞的細胞毒作用和使之分化成熟的作用，體內外試驗均證明且與阿糖胞苷有協同抗腫瘤作用[9]，針對骨髓增殖性腫瘤與急性髓系白血病的異質性，我們在應用地西他濱基礎上聯合小劑量HA方案治療與地西他濱3d方案相比，骨髓抑制時間短、感染發生率低，輸血次數少，用藥后28d復查骨髓細胞：原始細胞未見，血常規：單核細胞計數降至正常范圍，未見幼稚細胞，脾臟明顯縮小，療效肯定。
地西他濱自上市以來，單藥治療CMML療效較傳統化療方案，有效率、生存率均明顯改善，針對中年患者，在沒有異基因造血干細胞移植的條件下，長期無疾病生存是我們共同追求的目標，這為我們探索新的治療方案組合提供了動力，本次地西他濱5d方案+小劑量HA方案化療的療效，讓我們看到了在針對中年且無條件進行異基因造血干細胞移植的患者，該方案以良好的安全性及療效，為我們提供了一個治療CMML的新選擇，我們仍需總結經驗教訓， 發現問題。盡管本報道療程數少，18個月隨訪來看仍無疾病生存，如果隨著療程的增加，療效是否會有所提高，不良反應是否會有所增加，及針對老年或者更高危患者是否有效，仍有待于我們進一步臨床應用，但作為個案病例報道具有積極意義， 希望為CMML的臨床治療提供一些借鑒和參考， 為其更好地應用于臨床、使更多地CMML患者受益。
參考文獻：
[1]GERMING U，KUNDGEN A，GATTERMANNN，Risk assessment in chronic leukemia[J].Leuk Lymphoma，2004，45：1311-1318.
[2]Germing U，Strupp C，Aivado M，et a1.New prognostie parameters For chronic myelomonocytie 1eukaemia[J].Blood，2002，100：731-732.
[3]Dahl C，K Guldberg P.Advances in DNA methylation：5-hydroxymethylcytosine revisited[J].Clinica Chimica Acta，2011，412（11-12）：831-836.
[4]Fathallah H，Atweh GF.DNA hypomethylation therapy for hemoglobin disorder：molecular mechanisms and clinical applications[J].Blood Reviews，2006，20（4）：227-234.
[5]BraunT，Itzykson R，Renneville A，et al.Molecular predictors Of response to decitabine in advanced chronic myelomonocytic leukemia：a phase II trial[J].Blood，2011，118（14）：3824-3831.
[6]Braun T，Droin N，Itzykson R，et a1.A phase II study of decitabine in advanced chronic myelomonocytic leukemia（CMML） [J].Leukemia Research，2011，35：63-64.
[7]宋慧慧，陳寶安，等.地西他濱 3d方案治療骨髓增生異常綜合征療效討論附2例病例報道[J].東南大學學報（醫學版），2011，30（3）：474-477.
[8]GAUTAM B ， SA M I H E A， FARHADR ， et al A ctivity of decitabine in patients with myelodysplastic syndome previously treated with azacitidine [J]. Leukemia Lymphoma ， 2008 ，49 ： 690-695 .
[9]李家泰，等.臨床藥理學[M].第3版.北京：人民衛生出版社，2008：1254-1255，1263-1264.
編輯/哈濤
慢性粒-單核細胞白血?。–MML）是一種以成熟和幼稚單核細胞增生為特征的罕見白血病，表現為外周血單核細胞增多伴有骨髓不成熟粒細胞增殖的骨髓增殖性疾病，它具有骨髓增生異常和骨髓增殖性腫瘤的特征，2008年WHO將這種病劃分為MDS/MPN綜合癥范疇?，F將本病例報道如下。
1 臨床資料
男性，43歲，2012年11月發現乏力，就診于外院發現白細胞升高WBC 54.06G/L，中性粒細胞百分比93.9%，2012年11月17日就診于我院，入院體檢：全身淺表淋巴結未捫及，脾臟肋緣下4橫指可觸及，肝臟肋下未捫及，血常規：白細胞，17.24×109/L，血紅蛋白，101.00g/L，單核細胞絕對值，1.39×109/L，中性粒細胞絕對值，13.71×109/L，淋巴細胞絕對值，1.89×109/L，嗜酸性粒細胞 2.2%，嗜堿性粒細胞 1.3%。，骨髓細胞學檢查結果：骨髓增生極度活躍：粒系：顯著增生占88%，原粒5%，早幼粒5%，桿狀核26%，分葉核25%，未見原單及幼單，單核系統2%，全系統形態明顯異常：巨變、同階段細胞顯著大小不均、核漿發育紊亂、核分葉過多或呈Pelger-Huet異常、碳核樣變等；PB：白細胞分布明顯增多，分類粒系比值顯著增高，乳酸脫氫酶 266 U/L；BCR/ABL-FISH 陰性，染色體檢查：46，XY（6）陽性，BCR/ABL p210定量 陰性，診斷：慢性粒-單核細胞白血病-1，予羥基脲降白細胞，2012年12月11日予地西他濱50mg （d1-3）治療，期間粒細胞缺乏時間13d，期間輸注紅細胞6u，血小板1個治療量，2013.1.9（用地西他濱后28d）行骨髓檢查示：骨髓增生明顯活躍，粒系增生活躍占71%，原粒細胞占6%，早幼粒8%，可見中毒顆粒，空泡及Dohle小體，紅系比值稍低占19%，有輕度巨變。復查血常規：白細胞，21.2×109/L，血紅蛋白，99.00g/L，中性粒細胞絕對值17.20×109/L，單核細胞絕對值，1.24×109/L，脾臟無縮小，2013年1月10日予地西他濱+小劑量HA方案（地西他濱 25mg 靜滴 d1-5，阿糖胞苷 20mg 皮下注射 q12h d1-14 高杉尖杉酯2mg 靜滴 d1-7）化療，粒細胞缺乏時間3d，期間輸注紅細胞2u，未輸注血小板，2013年2月7日（用藥后28d）復查骨髓：粒系增生占62%，原始細胞未見，單核系：幼稚單核細胞未見、成熟單核細胞0.38%，血常規：白細胞 6.68×109/L，血紅蛋白 89.00g/L，血小板 226.00×109/L，中性粒細胞5.56×109/L，單核細胞，0.12×109/L；未見幼稚細胞，脾臟于肋下1橫指可觸及，后患者后因經濟原因未能鞏固治療，患者18個月仍無疾病生存。
2 討論
慢性粒-單核細胞白血?。–MML）發病率低，國內外患者數量有限，治療經驗上缺乏統一的，有效的治療方法，傳統治療以羥基脲、支持治療、刺激因子等為主，但療效欠佳，患者生存期得不到延長，平均生存期約12～18個月[1]，常用于判斷MDS預后的國際預后積分系統（IPSS）指標不能用于CMML預后的判斷，研究認為Dusseldorf指數能合理將患者分組，直接指導預后，包括以下五項：男性；高乳酸脫氫酶（LDH）；血紅蛋白<120g/L；淋巴細胞超過2.5×109/L；骨髓幼稚細胞超過10%[2]。該患者符合上述預后不良指數的3條，應屬預后中-不良組，隨著近年來對基因突變與CMML、MDS等腫瘤異質性疾病發生的研究的逐漸深入，在基因調節失衡以及遺傳修飾對腫瘤產生的影響中，很多學者發現CMML存在細胞周期調節基因p15（INK4b）的異常甲基化，降鈣素（CT）基因與細胞信號轉導抑制因子基因甲基化，從而促使正常組織細胞異常生長并向腫瘤細胞分化[3-4]，這為地西他濱治療CMML提供了理論基礎。地西他濱作為特異的DNA甲基化轉移酶抑制劑，不可逆地抑制甲基化轉移酶的活性，抑癌基因得以表達，調節細胞的生長方式，以回到正常生長上來，對于沒有發生甲基化的非增殖細胞則無作用[5]。地西他濱自2006年美國FDA批準作為治療慢性粒-單核細胞白血病的推薦用藥，2009年我國國家食品藥品監督管理局（ SFDA ） 批準地西他濱免臨床試驗直接上市以來，從國內外治療經驗上來看，藥物用法主要是以3d方案和5d方案治療為主，國外報道的該藥的5d方案，地西他濱20mg/（m2·d）第1～5d，總量100mg/m2，28d為1個周期，治療41例CMML患者，完全緩解10%，2年的總生存率為48%[6]；國內3d方案，地西他濱35mg/（m2·d）第1～3d，28d為1個周期，治療過程中嚴密監測， 積極對癥支持治療，降低了不良反應發生率，安全性得到提高，療效與5d方案相當[7]，本例患者經過地西他濱3d方案治療后，復查骨髓細胞學檢查，原始細胞無下降，白細胞、中性粒細胞、單核細胞均無明顯下降，脾臟無縮小，當時考慮原因有以下兩個方面：①地西他濱治療不敏感；②地西他濱還未完全發揮療效，這與地西他濱的療效與使用療程呈正向關系，需4～6療程才能達到最大去甲基化作用，根據患者情況，我們調整了思路，將地西他濱劑量調整為5d方案，20mg/（m2·d）的給藥方式，降低地西他濱的細胞毒作用[8]，加用小劑量阿糖胞苷和高三尖杉酯，阿糖胞苷為作用于S期的細胞周期特異性藥物，小劑量阿糖胞苷有誘導白血病細胞凋亡作用，高三尖杉酯能對G1，G2期細胞殺傷作用最強，有對白血病細胞的細胞毒作用和使之分化成熟的作用，體內外試驗均證明且與阿糖胞苷有協同抗腫瘤作用[9]，針對骨髓增殖性腫瘤與急性髓系白血病的異質性，我們在應用地西他濱基礎上聯合小劑量HA方案治療與地西他濱3d方案相比，骨髓抑制時間短、感染發生率低，輸血次數少，用藥后28d復查骨髓細胞：原始細胞未見，血常規：單核細胞計數降至正常范圍，未見幼稚細胞，脾臟明顯縮小，療效肯定。
地西他濱自上市以來，單藥治療CMML療效較傳統化療方案，有效率、生存率均明顯改善，針對中年患者，在沒有異基因造血干細胞移植的條件下，長期無疾病生存是我們共同追求的目標，這為我們探索新的治療方案組合提供了動力，本次地西他濱5d方案+小劑量HA方案化療的療效，讓我們看到了在針對中年且無條件進行異基因造血干細胞移植的患者，該方案以良好的安全性及療效，為我們提供了一個治療CMML的新選擇，我們仍需總結經驗教訓， 發現問題。盡管本報道療程數少，18個月隨訪來看仍無疾病生存，如果隨著療程的增加，療效是否會有所提高，不良反應是否會有所增加，及針對老年或者更高危患者是否有效，仍有待于我們進一步臨床應用，但作為個案病例報道具有積極意義， 希望為CMML的臨床治療提供一些借鑒和參考， 為其更好地應用于臨床、使更多地CMML患者受益。
參考文獻：
[1]GERMING U，KUNDGEN A，GATTERMANNN，Risk assessment in chronic leukemia[J].Leuk Lymphoma，2004，45：1311-1318.
[2]Germing U，Strupp C，Aivado M，et a1.New prognostie parameters For chronic myelomonocytie 1eukaemia[J].Blood，2002，100：731-732.
[3]Dahl C，K Guldberg P.Advances in DNA methylation：5-hydroxymethylcytosine revisited[J].Clinica Chimica Acta，2011，412（11-12）：831-836.
[4]Fathallah H，Atweh GF.DNA hypomethylation therapy for hemoglobin disorder：molecular mechanisms and clinical applications[J].Blood Reviews，2006，20（4）：227-234.
[5]BraunT，Itzykson R，Renneville A，et al.Molecular predictors Of response to decitabine in advanced chronic myelomonocytic leukemia：a phase II trial[J].Blood，2011，118（14）：3824-3831.
[6]Braun T，Droin N，Itzykson R，et a1.A phase II study of decitabine in advanced chronic myelomonocytic leukemia（CMML） [J].Leukemia Research，2011，35：63-64.
[7]宋慧慧，陳寶安，等.地西他濱 3d方案治療骨髓增生異常綜合征療效討論附2例病例報道[J].東南大學學報（醫學版），2011，30（3）：474-477.
[8]GAUTAM B ， SA M I H E A， FARHADR ， et al A ctivity of decitabine in patients with myelodysplastic syndome previously treated with azacitidine [J]. Leukemia Lymphoma ， 2008 ，49 ： 690-695 .
[9]李家泰，等.臨床藥理學[M].第3版.北京：人民衛生出版社，2008：1254-1255，1263-1264.
編輯/哈濤
