原發性膽囊癌的診治現狀

摘要：原發性膽囊癌Primary Gallbladder Carcinoma（PGC）是最常見的膽道系統惡性腫瘤，發病率在我國逐年增高。以手術為主的綜合治療仍是PGC治療的主要手段，免疫、基因等正逐漸發展成為治療PGC的新方法。

關鍵詞：原發性膽囊癌；診斷；治療

PGC是膽道系統中最常見的惡性腫瘤，占消化系統腫瘤的第5位，居膽道腫瘤首位[1]，惡性程度高，早期難發現，一旦發現多屬中晚期或進展期，且手術切除率低，5年總存活率<15%[2]，中位生存期僅3～6 個月[3-4]。

1 膽囊癌的高危因素

目前，據流行病學統計資料顯示，與年齡、性別、人種、飲食、肥胖、激素、細菌感染、炎癥、吸煙、瓷化膽囊、膽胰匯合部畸形、膽石癥及膽囊良性腫瘤（膽囊腺瘤與息肉）、職業等是原發性膽囊癌的發病主要因素。而膽囊結石是原發性膽囊癌的最主要因素之一。劉曉晨等[5]研究報道EB病毒與PGC的發生有關。

2 診斷

2.1影像學 超聲檢查是診斷PGC首選方法，能直接顯示膽囊壁的改變和膽囊內的腫塊以及肝臟和淋巴結有無轉移，能發現0.5cm以下的早期腫瘤，診斷準確率約為83.3%[6]。在PGC的早期診斷中，超聲內鏡（EUS）優于B超，采用高頻探頭能清晰顯示膽囊壁3層圖像，能判斷腫瘤侵潤的程度和淋巴結轉移情況[7]，有助于臨床分期及指導手術治療。CT可顯示膽囊的病變，且能提供腫瘤侵犯肝臟和淋巴結轉移的范圍，為PGC的臨床分期提供有力依據，為手術方式的選擇及預后情況提供依據[8]。MRI和MRCP也可用于病情評估，有助于判斷肝外膽管和門靜脈有無受侵犯[8]。Koh等研究FDG-PET對于PGC的鑒別診斷能起到重要的輔助作用，FDG-PET診斷PGC的敏感性和特異性分別為75%和87.5%。通過ERCP可行膽囊內造影，對早期膽囊癌的診斷意義重大。

2.2細胞學檢查 早期確診困難時可采用細胞學檢查，可達到定性目的。有研究表明，細針穿刺膽囊膽汁行腫瘤標志物檢查更有診斷意義。

2.3腫瘤血清標志物 目前PGC的主要標志物是CA l9-9、CEA等，由于其同時存在多個器官組織，特異性較差，必須結合影像學檢查。研究表明環氧合酶-2（COX-2）對于PGC診斷及治療均有意義[9]。

2.4基因診斷 目前已發現主要相關基因有：①原癌基因與癌基因的激活，B-raf、K-ras、c-myc等；②抑癌基因的失活，p53、p73、DPC4/Smad4等，而p53基因是人類腫瘤相關性最高的基因，PGC的增殖、惡性程度和預后密切相關[10]；③細胞周期調節基因表達異常，p16、p21等基因表達下調，Cyclin Dl等基因表達上調等；④端粒酶的激活；⑤抗細胞凋亡基因表達上調；⑥血管生成及細胞生長相關基因的表達。

2.5術中檢查 根據文獻報道，由于早期PGC診斷困難，意外膽囊癌的發現提示爭取早期診斷，避免漏診、誤診。

3 治療

3.1手術切除是PGC的唯一有效的治療[11]，盡可能徹底的外科手術治療，以保證較好的生存時間[12]。手術方式的選擇則主要依賴患者的臨床病理分期[13]。TNM 分期是評價手術效果及判斷預后較好的分期方法[14]。PGC的轉移途徑有血行轉移、直接浸潤、種植轉移外，淋巴轉移是其最常見的轉移方式，而淋巴結的轉移方式在很大程度上決定了PGC的手術方式及預后，最常見的遠處轉移是腹腔轉移和肝轉移。

3.1.1單純膽囊切除術，適應于Nevin I期的PGC，其術后5年生存率就可達到95%～100%。Kang CM等[15]認為，IA、IB期PGC淋巴結轉移率非常低，僅行腹腔鏡膽囊切除術而不需要行根治性手術。

3.1.2根治性手術，有助于提高Nervin II-IV進展期膽囊癌的生存率[16]。對于T2、T3 期均建議行根治性切除，因其淋巴轉移率較高，故切除的范圍應包括膽囊、肝右葉及區域淋巴，如果鄰近臟器受累也可一并切除。但當出現腹主動脈旁淋巴結轉移時，可被認為是遠處轉移，不宜行根治性手術，故具體手術方式應根據進展情況采取相應不同的手術方法。

3.1.3擴大切除術及相應的淋巴結清掃術，是在膽囊癌根治術的基礎上行右肝葉切除、肝外膽管切除、胰十二指腸切除及相應淋巴結清掃。即使將腫塊完整切除，但若有遠處淋巴結轉移，并不能達到根治效果，且手術創傷大，并發癥多，病死率高，國內外學者尚無明確定論，故對于手術適應證及手術方式的選擇應謹慎。

3.1.4姑息性手術，適用于Nevin分期Ⅲ期和Ⅳ期的患者，手術根治性切除率低，減輕疼痛，改善生存質量。有文獻[17]指出，可據情況行膽囊姑息切除術加膽總管十二指腸架橋內引流、膽總管-空腸Roux-en-Y內引術、ERCP+EN-BD術、膽囊切除+膽總管T管外引流術，PTCD術及放置帶有放射性粒子的支架等以改善膽道梗阻狀況。

3.2放、化療，由于PGC對放療有一定的敏感性，能在一定程度上提高患者的生存率。目前膽道惡性腫瘤化療靶向藥物治療有西妥昔單抗、索拉菲尼等，但單靶點藥物或單藥應用的療效較差，且仍缺乏大宗病例進行臨床研究。

3.3基因靶向治療，有文獻報道，去甲斑蝥素通過誘導細胞凋亡和阻滯細胞周期抑制PGC細胞轉移[18]。有實驗表明，抑癌基因TFPI-2能通過促進色素細胞C、Bax、caspase-3的活性及抑制Bcl-2的活性從而抑制PGC細胞生長，通過腺病毒轉染技術，其作為PGC的基因治療成為可能[19]。

綜上所述，PGC惡性程度極高，手術是唯一可治愈的手段。但由于缺乏特異性高的早期診斷指標，仍很難做出早期診斷，且手術切除率低。近年來，隨著對PGC轉移方式及生物學行為的研究，現代外科手術技術的進展及放、化療方案的改進和免疫、分子生物學及基因治療的發展，使手術切除率和5年生存率明顯提高[20-23]。隨著分子生物學、基因水平的研究進展和個體化手術治療的逐步發展，能夠得出最佳治療方案，提高患者的生存時間及生活質量，將是長期研究重點。

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編輯/哈濤