難治性高血壓及相關藥物

難治性高血壓（RH）是一種特殊類型的高血壓，常伴有較嚴重的靶器官損傷和高發心血管風險，2008年美國心臟學會發布了難治性高血壓治療指南，并將難治性高血壓定義為：患者診室血壓>140/90mmHg（糖尿病或慢性腎病者>130/80mmHg），已按最佳劑量服用≥3種降壓藥物（最好包括一種利尿劑）；或者患者診室血壓達到目標水平，但需服用≥4種降壓約物。流行病學調查顯示難治性高血壓約占高血壓患者的20%～30%[2，3]，且有升高趨勢。

1 鹽皮質激素受體拮抗劑

難治性高血壓常伴有容量潴留，并導致血壓難以控制，因此常需聯合使用有效的利尿劑。Calhoun教授明確指出對于難治性高血壓患者利尿劑常使用不夠，有些患者需要使用鹽皮質激素受體拮抗劑。

安體舒通是最早使用的鹽皮質激素受體拮抗劑，通過競爭性拮抗醛固酮和其受體的結合，使醛固酮的作用受到抑制。Souza等對175例經24h動態血壓診斷的難治性高血壓患者，使用安體舒通25～100mg/d治療，平均間隔7個月后，再行24h動態血壓監測，校正年齡、性別和降壓藥物數量后，結果顯示收縮壓和舒張壓分別平均下降16mmHg和9mmHg，48%的患者動態血壓達標。分析對安體舒通反應較好的因素與腰圍較粗、低脈搏波傳導速度和低血清鉀有關，而與血漿醛固酮或醛固酮/腎素比值無關。78例患者在平均15個月后完成了第3次24h動態血壓監測，證實了該藥物的持續效應。這一結果證實安體舒通治療難治性高血壓是安全有效的，尤其是對腹型肥胖和動脈硬化較輕的患者。但安體舒通導致部分女性月經紊亂、男性患者乳房脹痛和男性乳腺發育的不良反應，對其在臨床的廣泛應用造成一定障礙。

依普利酮是新問世的選擇性醛固酮受體拮抗劑，由于其特異性選擇作用于醛固酮受體而對其他激素無明顯影響，不引起上述不良反應。有研究表明依普利酮（200mg/d）降壓作用療效優于氯沙坦（50～100mg/d），依普利酮（50～200mg/d）降壓作用療效與氨氯地平（2.5～10mg/d）無差別。

2 選擇性內皮素受體拮抗劑（ETRA）

內皮素受體（ET）是由21個氨基酸組成的血管活性多肽，ET是目前已知作用最強的血管收縮肽，不僅具有強大的血管收縮功能，而且能夠增強血管緊張素、醛固酮分泌，降低抗利尿激素分泌，同時對神經、內分泌、心臟、腎臟、胃腸道、呼吸道和細胞分裂增殖等都有廣泛影響，并參與了諸如高血壓、心力衰竭、急性心肌梗死、動脈粥樣硬化、腦血管痙攣等心血管疾病的過程。研究內皮素受體拮抗劑的抗高血壓作用近年來逐漸成為熱點之一。

達盧生坦（選擇性內皮素-а受體拮抗劑）是一種強力的血管擴張劑，叮產生額外的腎臟保護作用，超出腎素血管緊張素系統相關的作用，對頑固性高血壓患者可能是一種新的治療方法。Michael[4]等通過一項隨機、雙盲、多中心的研究，結果顯示達盧生坦對血壓的降低幅度明顯優于安慰劑組，且其對平均收縮壓和平均舒張壓的降低水平呈劑量依賴方式。

兩項研究均顯示達盧生坦主要不良反應與液體蓄積有關。在那些至少使用3種降壓藥仍不能達到治療目標的患者中，達盧生坦提供了額外的降壓作用。與其他血管擴張劑相似，在應用達盧生坦的同時可能需要給予有效的利尿劑防治液體蓄積。

3 腎臟去神經支配治療

2009年美國ACC年會上Krum等的研究結果在全世界引起廣泛重視，去腎交感神經術可有效控制頑固性高血壓患者的血壓。Krum等從澳大利亞及歐洲的5個醫學中心選取了50例患者；其中5例患者由于解剖原因退出隊列（主要原因是其具有雙重腎動脈系統），平均年齡（58±9）歲。45例患者分別于2007年6月～2008年1月接受經皮導管射頻消融去腎交感神經術，術后隨訪1年。該研究通過檢測患者腎臟去甲腎上腺素釋放的減少來評價去腎交感神經術的效果。在所有接受手術的患者中，基線平均診竄血壓為177/101mmHg（平均服用4.7種降壓藥）；估計的腎小球濾過率為81ml/min；腎臟去甲腎上腺素釋放平均減少了47%（95%CI 28%～65%）。診室血壓在術后1、3、6、9及12個月時分別降低約14/10mmHg、21/10mmHg、22/11mmHg、24/11mmHg和27/17mmHg。在5例未接受去腎交感神經術的患者中，1、3、6和9個月時的平均診室血壓分別上升了3/2mmHg、2/3mmHg、14/9mmHg和26/17mmHg。45例患者中18例在術后14～30d行腎動脈造影，無腎動脈狹窄或其他異常，l例腎動脈夾層發生于手術中射頻能量到達前，但未發生進一步病變。也未見其他腎血管并發癥。經皮導管去腎交感神經術對于頑固性高血壓患者具有顯著且持久的降壓作用，沒有嚴重的不良事件發生。但還需要進一步開展前瞻性隨機臨床試驗。

總之，面對難治性高血壓的嚴峻挑戰，雖然有了一些新的認識和治療措施，但難治性高血壓仍存在5大懸而未決的問題，其中包括導致患病的因素越來越多，從而使患病率在升高；降壓治療抵抗的內在機制，尤其是潛在的基因遺傳機制不明；目前關于難治性高血壓藥物治療的建議，都是經驗性的，臨床還需要開展特定的多種藥物聯合治療的臨床效果研究；預后比較差；治療方案也是經驗性的，缺乏以容易控制的高血壓為對照組的研究結果。因此，對于治療難治性高血壓，我們仍需不斷努力，以達到更好的治療效果。

參考文獻：

[1]汪麗惠，許廣潤，張樹基.現代內科診療手冊[M].北京：北京醫科大學、中國協和醫科大學聯合出版社，2008：623.

[2]中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南（2005年修訂版）[J].高血勝雜志，2005，134（增刊）：241.

[3]黃震華.抗高血壓藥物與血管內皮功能[J].中國新藥與臨床雜志.2005.24（5）：398-400.

[4]DA Calhoun，D Jones，S Tex tor.et a1.Resistant hypertension：diagnosis，evaluation.and treatment.A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research[J].Hypertension，2008，51：1403-1419.

編輯/哈濤