Nampt在腫瘤中的研究進展

煙酰胺磷酸核糖轉移酶（nicotinamide phosphoribosyl transferase，Nampt）又稱為內臟脂肪素（visfatin）和前B細胞克隆增強因子（pre-B cell enhancing factor，PBEF），是NAD補救合成途徑中的限速酶。Nampt通過調節細胞內NAD水平間接調控NAD依賴蛋白的活性，如組蛋白去乙酰化酶家族成員Sirtuins和多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP-1）。近年來的研究表明，Nampt與腫瘤的發生發展、分期分級及預后密切相關。本文將就Nampt與腫瘤的關系以及Nampt抑制劑在腫瘤治療中的研究進展作一綜述，以期為腫瘤靶向治療提供新思路。

1 Nampt概述

Nampt是一個進化上高度保守的蛋白，其基因位于人染色體7q22.1和7q31.33之間，長34.7Kb，包含11個外顯子和10個內含子。Nampt的mRNA有3個轉錄產物，分別為2.0kb、2.4kb和4.0kb，其中以2.4kb的轉錄產物為主，編碼491個氨基酸，分子量為54KD。Nampt在體內廣泛存在，主要分布于脂肪組織、肝臟、肺、心肌組織、胎盤、骨骼肌、脾、腸等組織中，Nampt分布的廣泛性提示其可能是一個多功能的蛋白，參與機體多種生理過程的調控。Nampt有兩種分布形式：細胞內Nampt和細胞外Nampt（分別稱為iNampt和eNampt），iNampt存在于細胞質、細胞核和線粒體，主要參與NAD的生物合成；eNampt除了參與調控NAD生物合成，還有類細胞因子作用，調控細胞增殖、分化、遷移和基因表達[1，2]。目前對于eNampt的功能和機制存在爭議，作為一種類細胞因子，尚未發現eNampt相應的受體，其分泌機制也需要進一步研究。

2 Nampt在腫瘤中的表達

Nampt在腫瘤發生發展中的作用以及其作為腫瘤靶向治療的前景越來越受到人們的關注，已經成為腫瘤研究的熱點。已有研究表明，在多種惡性腫瘤中均發現Nampt有異常表達，提示其在惡性腫瘤的發生發展中發揮重要作用。Nampt在多種腫瘤組織中的表達上升，如結腸癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌等[3-6]。與體內實驗結果一致，研究發現Nampt在多種腫瘤細胞系中上調表達，如人乳腺癌細胞[7]、人胃癌細胞[5]和人前列腺癌細胞[6]等。Zhang等發現在膀胱癌患者血清中的Nampt表達上調，并且其表達水平隨腫瘤惡性程度增加而上升，術后發生癌轉移的患者血清中Nampt也較高，提示Nampt可以作為膀胱癌潛在的血清標記物[8]。有研究發現，Nampt相比乳腺癌特異性標志物CA15-3，在絕經后乳腺癌病例腫瘤分期診斷中更有效更敏感[9]。

3 Nampt小分子藥物在腫瘤治療中的作用

從抗腫瘤藥物研發的角度，Nampt是一個理想的腫瘤治療靶點，主要原因是：相比正常細胞，腫瘤細胞存在基因組不穩定性及持續性PARP依賴的DNA修復，這些都需要高水平的ADP核糖基化作用，因此需要高水平的NAD。另外，腫瘤細胞增殖速度較快，對能量需求更高，因此對NAD水平更加敏感，相比正常細胞更容易受到Nampt抑制劑的影響[10，11]。對Nampt酶活性的抑制被普遍認為是一種有前景的抗腫瘤治療方案。

到目前為止，有研究報道的Nampt抑制劑有APO866（又名FK866和WK175）、GMX1778（又名CHS-828）、GMX1777等，其中APO866和GMX1778已經進入了臨床試驗階段[12]。在體內和體外實驗中證實，應用Nampt抑制劑后，腫瘤細胞內NAD水平顯著下降，從而導致細胞分化停滯和細胞運動變慢[13]。NAD水平降低的同時會抑制NAD依賴的蛋白去乙酰化活性，當NAD水平減少90%時，細胞內ATP耗竭，最終導致細胞死亡[14]。迄今為止，這些抑制劑在體內和體外實驗中都被發現具有抑制腫瘤生長的作用，并在前列腺癌、卵巢癌、非小細胞腺癌、胰腺癌、膠質瘤、結腸癌等多個腫瘤異種移植模型中得到證實。NAD水平和Nampt本身可以作為檢測體內Nampt抑制劑效果的監測指標。GMX1777處理荷瘤小鼠一段時間后，在腫瘤組織中的NAD水平遠低于正常肌肉組織中的NAD水平，提示Nampt抑制劑具有良好的靶向性[15]。Wstson發現在25個腫瘤細胞系中，Nampt mRNA表達量與GMX1778的細胞毒性成反比，Nampt蛋白表達量高的腫瘤細胞對GMX1778較不敏感[16]。盡管已有許多實驗基礎，但是Nampt抑制劑在臨床試驗中并未得到預期效果，主要原因有劑量限制性毒性導致的血小板減少癥和胃腸道癥狀，限制了其進一步的臨床應用。考慮到Nampt抑制劑對正常細胞具有較大的毒性，煙酸（NA）可以作為Nampt的解毒劑與Nampt抑制劑聯合應用以增加治療指數[17]。如果能進一步降低Nampt抑制劑的副作用從而提高Nampt抑制劑的用藥濃度，從而獲得更好的治療效果，Nampt抑制劑無疑將成為非常有前景的抗腫瘤藥物。

4 結語與展望

Nampt作為一個新的多功能蛋白，其生物學作用很復雜，許多研究都證實了Nampt在腫瘤發生發展過程中發揮重要的作用，但仍有許多問題有待研究，比如iNampt和eNampt發揮著不同功能，特別是eNampt是如何分泌及發揮功能的。Nampt作為一種新的腫瘤標志物需要進一步研究其在多種腫瘤中的特異性和敏感性，并與其他腫瘤標志物協同分析以提高臨床診療的準確性。另外，Nampt抑制劑在臨床治療中存在較大的副作用，因此可以考慮與其他抗腫瘤藥物協同治療，從而獲得更好的治療效果。

綜上所述，隨著以Nampt為靶標的活性化合物的進一步研究，Nampt在臨床腫瘤治療上將具有良好的應用前景。

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編輯/周蕓霏