兒童肺炎支原體感染的臨床研究進展

摘要：肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）是兒童呼吸道感染的最常見病原之一。相關研究顯示，近年來小兒肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）的發病率不僅有上升趨勢，而且重癥支原體肺炎（severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）和難治性支原體肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）日趨增多。臨床上應對小兒支原體感染的診治十分棘手，尤其對其早期有效檢測方法的缺乏和對大環內酯類抗生素耐藥等問題不容忽視。

關鍵詞：肺炎支原體；感染；兒童

Abstract：Mycoplasma pneumoniae （MP） is one of the most common etiologies of respiratory tract infections in children. Recently studies have shown that the incidence of mycoplasma pneumoniae pneumonia （MPP） has increased. Moreover， the incidences of severe and refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia （SMPP and RMPP） have also risen. In clinical work，diagnosis and treatment of mycoplasma pneumoniae infection in children is very difficult， especially due to lack of effectively detective methods and resistance of macrolides.

Key words：Mycoplasma pneumoniae；Infection；Children

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae， MP）是社區獲得性肺炎常見病原，占兒童社區獲得性肺炎的10%～40%，隨著分子生物學和免疫學診斷方法的進步和發展，發病率呈逐漸上升[1，2]，流行季節高達71.6%[3]。發病年齡趨向年輕化，1～5歲也較為常見[4]，其中18%左右需要住院治療[1]，李聯僑等[5]報道在確診為肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）的住院病例中，發生肺外損害的竟占37.6%，且有逐年上升的趨勢。本文就MP感染的流行病學、發病機理以及診治進行綜述。

1 病原學與流行病學

支原體為目前發現最小最簡單的原核生物，介于細菌和病毒之間，其形態不一，革蘭氏染色不易著色，唯一可見的細胞器是核糖體，細胞內含有DNA、RNA和多種蛋白質，表面分布著脂類膜抗原及包漿抗原；因無細胞壁，青霉素類抗生素不敏感，而大環內酯類可通過抑制或影響蛋白質合成，作用于核蛋白體殺滅支原體。支原體廣泛分布于自然界，約60余種。與人類有關的支原體為MP、人型支原體和解脲脲原體等，其中致人類泌尿生殖道疾病是解脲脲原體，其次為人型支原體；與呼吸道疾病有關的是MP。Ngeow等[6]報道亞洲12個醫學中心1756例社區獲得性肺炎患者的非典型生物流行狀況，MP感染達22.4%。我國MP感染占呼吸道感染的16.7%～40.6%[7，8]兒童普遍易感，尤其是學齡前期和學齡期兒童，但嬰幼兒并不少見。喬文華[9]報道，MP感染所致肺炎的發病率隨年齡增長而增加，以 5～14歲階段感染率最高，甚至高達78%，而5歲以下患兒占21%。年齡越大肺部損害越重[10]，但研究發現性別對MP感染無明顯影響。MPP全年散發，局部流行。我國北方以冬季多發，而南方則以夏秋季較多[11]。近年來MP感染逐漸呈現為年輕化，周期性暴發[12]。大約4～7年發生流行一次，此時發病率增加2～10倍[13]。因此，對于小于1歲的嬰兒乃至新生兒的難治性或反復性肺炎，亦需警惕MP感染。

2 發病機制

MP致病機制尚不完全清楚，目前多傾向于吸附機制和免疫損傷。

2.1吸附機制 MP膜結構包括P1、P30、P65、HMW1、HMW3蛋白以及蛋白A，B和C[14]。研究表明[15]P30蛋白在維持MP黏附細胞器的細胞結構和單向移動方面起重要作用，通過P30蛋白與P1、B和C蛋白串聯形成復合物識別機體相應配體，黏附于人體呼吸道上皮細胞，MP依靠頂端的特殊結構牢固附著于宿主細胞，由此在呼吸道立足，以抵抗呼吸道纖毛細胞的清除及吞噬細胞吞噬，產生細胞毒性作用，造成機體損傷。Yavlovich等[16]發現，MP初次感染后可在呼吸道持續存在數月，這與MP黏附功能，逃避功能密切相關，使患兒成為慢性感染者或無癥狀攜帶者，從而導致感染的反復發生。

2.2免疫損傷 MP感染機體后，除累及呼吸系統外，也可致循環、血液、神經、消化及泌尿等多系統的病變，多傾向與免疫因素有關，目前研究涉及到體液免疫、細胞免疫、細胞因子等。

2.2.1 體液免疫 機體受MP感染后，產生相應的免疫性抗體，最先反應的是IgM，IgG和SIgA；有學者發現，入侵的MP在肺部組織或血管內與IgM結合沉積于肺組織局部或全身血管基底膜，激活產生C3a、C3b、C5a等，直接或間接使大量中性粒細胞、巨噬細胞趨化沉積，發生免疫損傷[17]；同時肺炎支原體感染可誘導特異性IgE的產生，IgE又通過Fc受體與肥大細胞、嗜堿性粒細胞等結合，在呼吸道受到有害物刺激后反應到靶細胞，激活組胺、白三烯等炎癥因子的釋放，誘發一系列炎癥反應，從而啟動I型變態反應，誘發哮喘[18]。另外，MP抗原與人體的心、肺、肝、腦、腎及平滑肌等組織器官存在部分共同抗原，當MP感染后可產生相應的自身抗體，并形成免疫復合物，從而引起肺外的其他靶器官病變，最終表現為多器官臟器受累癥狀[19～21]。

2.2.2 細胞免疫 患兒受MP感染后，汪燕等[22]經實驗研究發現患兒急性期外周血CD3+、CD8+ CD38+和CD4+ CD25+細胞比例明顯下降，而B淋巴細胞CD19+細胞比例明顯升高，使得機體免疫處于失衡狀態。有研究顯示MP與人類的CD4+和Ⅱ類主要組織相性抗原的氨基酸序列具有同源性，可以產生相應的自身抗體，與組織細胞表面Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）TLR2和TLR6 結合，激活核因子 NF-κB，引起炎癥反應，促使淋巴細胞、單核巨噬細胞等免疫細胞凋亡，大量免疫因子的消耗加重機體免疫功能的損傷[23]。邵曉麗等[24]研究發現MPP患兒急性期其單核細胞表面抗原 HLA-DR、CD14+ 表 達 率 下 降，說 明 CD14+ 與HLA-DR在兩條提呈途徑上發揮各自的免疫調控作用，特別是重癥 MPP患兒，共同使機體處于一種炎癥及低免疫應答狀態，從而導致嚴重炎癥反應及肺外臟器的免疫損傷反應；該研究還顯示兩者與疾病嚴重程度有明顯的相關性，病情越嚴重，兩者的表達率越低。針對MP感染的患兒，可利用這些指標判斷該疾病的演變和預后，為臨床診治提供一定的參考價值。

2.2.3 細胞因子 研究表明：MP可刺激淋巴細胞、單核細胞等誘導多種細胞因子產生，包 括 IL-1、IL-2、IL-3，6，8，10，12，18 以及腫瘤壞死因子 α（TNF-α）等，這些因子的變化可能參與MP 感染的發病機制，其中以 IL-1、IL-6、TNF-α 等前炎癥因子及 IL-8 等趨化因子為主[25]。葉新明等[26]發現 IL-6、TNF-α 及 IL-8 等在SMPP感染中起重要作用，且其水平可反映MPP患者肺部感染嚴重程度。RMPP患兒支氣管肺泡灌洗液中的INF-γ、IL-4水平明顯升高[27]。Narita 等[28]對 MP 感染伴有中樞神經系統癥狀患兒檢測 IL-18，發現該因子在血清及腦脊液中水平明顯升高，若 IL-6、IL-8 水平同時升高，提示 IL-18 可能與該病的嚴重性相關。有學者發現，通過對急性心肌梗死與成人MP感染進行相關性研究，發現IL-6在血栓及動脈粥樣硬化形成中具有參與作用，可引起斑塊破裂，已成為急性心肌梗死的高危因子[29]。各種細胞因子在免疫調節中可相互誘導、相互制約，細胞因子反應異常直接參與 MP 感染后造成的肺外器官損害。隨著研究的進一步深入，更能準確判斷致病因子與疾病的相關性，更好進行干預治療，減少重癥病例和降低該疾病的死亡率。

3 診斷

小兒MPP以反復刺激性咳嗽和發熱為主要癥狀，體征多不典型。診斷以病原學檢測陽性為金標準，但支原體培養需特殊培養基，耗材貴，培養陽性率低，耗時長 2～3w，因此對臨床幫助不大。《諸福棠實用兒科學》第8版[30]以肺炎+血清冷凝集素（屬IgM型）滴度上升至1：40或更高為診斷；兒童社區獲得性肺炎管理指南2013修訂（下）[4]中 以急性期和恢復期雙份血清特異性IgG抗體4倍升高為MP感染。隨著肺外癥狀及耐藥性的報道增多，重癥難治性支原體肺炎逐漸被認識，但尚無統一診斷；兒童社區獲得性肺炎管理指南2013修訂（下）[4]指出肺浸潤范圍≥2/3的肺，胸腔積液，脈搏血氧飽和度≤0.92，肺外并發癥者。Tamura等及日本學者最近提出了RMPP的定義為應用大環內酯類抗生素 1 w或以上，患兒仍表現發熱，臨床癥狀和影像學表現繼續加重。盡管有研究表明MPP患者肺CT81%可發現有支氣管壁增厚，78%有小葉中心結節，78%有磨玻璃樣改變，61%有實變，且雙軌征及小葉中心結節只在肺炎支原體肺炎中發現，但對于重癥難治性支原體肺炎，肺CT并未有特征性改變，故不能作為確診依據。近年來研究表明結合免疫功能的相關指標，如患兒急性期外周血CD3+、CD8+ CD38+和CD4+ CD25+細胞比例明顯下降，而B淋巴細胞CD19+細胞比例明顯升高，為臨床在患兒MP感染早期提供了有利的依據。

4 治療

MPP的治療方法很多，包括抗生素、免疫制劑的應用、中藥及纖支鏡下支氣管肺泡灌洗術等。

4.1抗生素治療 抗生素應用是目前推薦的主要治療方法，其中大環內酯類抗生素為首選藥物[31]，如阿奇霉素、紅霉素等，李英[32]對上述兩藥進行比較，顯示阿奇霉素在改善臨床癥狀、總有效率及不良反應方面優于紅霉素，是治療小兒MP感染的首選藥物；曹蘭芳報道[33]MP是細胞外寄生微生物，MP血癥時紅霉素有效血濃度明顯高于阿奇霉素。因此不同感染個體有著不同的藥物敏感度，臨床治療MP選擇藥物時，應該根據藥敏試驗結果選用藥物，主張個體化選藥。近年來針對MP耐藥性問題越來越受到一些學者的重視，孔慶東[34]報道，327株MP藥敏結果顯示：司帕沙星、加替沙星、強力霉素及多西環素高度敏感，敏感率分別為91.13%、84.71%、85.02%和89.60%；而對紅霉素、羅紅霉素及乙酰螺旋霉素高度耐藥，耐藥率分別達到 79.80%、60.24%及62.69%。對鑒于MP對喹諾酮類或四環素類敏感，有學者[35]提出，對于兒童或青少年患者，一旦出現大環內酯耐藥菌株感染，是否需要換用喹諾酮類或四環素類藥物，臨床醫師應在反復權衡預后和藥物不良反應后審慎決定，其藥物的安全性及有效性需待進一步的探索研究。

4.2 免疫制劑的應用 陳志敏等[36]認為，肺部或全身炎癥反應強烈或合并嚴重肺外并發癥者應早期使用糖皮質激素和（或）丙種球蛋白，及時控制合并感染與肺外并發癥。Akihiro等對RMPP患兒的研究表明，在病程的（10.2±2.8）d，加用30mg/kg甲強龍1次/d連續靜滴3d，可以使患兒在甲強龍的4～14h體溫降至正常，肺部浸潤及胸水明顯改善，化驗指標明顯好轉，且沒有發現明顯副反應。目前臨床常用丙種球蛋白、匹多莫德等免疫調節劑輔助治療重癥 MP 感染，免疫調節劑通過激活自然殺傷細胞、單核細胞吞噬活性、中性粒細胞趨化功能，調節非特異性免疫功能，又可通過促進淋巴細胞增殖， 恢復 CD4+ /CD8+ 比值，誘導白細胞介素2 和干擾素γ分泌，調節特異性免疫功能[37]。國外報道 MP 相關性腦炎使用丙種球蛋白療效良好，丙種球蛋白、匹多莫德等可作為重癥 MP 感染的輔助療法。

4.3中藥治療 魯艷芳等[38]研究發現，理肺通絡方（生黃芪、黃精、沙參、紫苑、枳實、百部、麻黃、杏仁、炙甘草等）以扶正祛邪為原則，通過對理肺通絡方干預兒童呼吸道MP感染進行的有效性評價得出，其聯合阿奇霉素在治療陰虛肺熱癥及肺脾氣虛癥方面均優于單獨使用阿奇霉素治療。此外，中醫外治法在兒科中的應用受到越來越多的重視，有報道[39]胸部經皮給藥輔助治療MPP療效肯定。在中醫理論指導下，辨證論治的基礎上，采用內外合治將是本病治療的趨勢。

4.4 纖支鏡下支氣管肺泡灌洗術治療 支氣管肺泡灌洗是纖維支氣管鏡在肺部疾病應用的新發展，通過鏡頭可直觀地評估病變的情況，并對感染灶和膿液滯留的部位，使用生理鹽水沖洗稀釋后負壓吸引排出，同時經纖維支氣管鏡注藥，可減輕呼吸道的阻塞及改善呼吸道通氣，可使患兒臨床癥狀迅速緩解，對于SMPP患兒根據其呼吸道黏膜損害程度，適時調整綜合治療方案改善不良預后。適時行支氣管肺泡灌洗液涂片及培養，可及早發現是否合并其他病原感染，對于MP合并其他感染導致的難治性肺炎的患兒在抗生素應用方面提供了有利的依據，以求達到更佳的治療效果。

總之，隨著分子生物學的發展，MP致病機制研究的深入，臨床治療手段越來越多，面臨的問題也接踵而來：MP感染的反復性，重癥病例的增多，耐藥株的出現等。由于該病的發病機制非常復雜，更多的治療方法及相關的治療藥物仍待進一步研究和探索。

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