慢性心力衰竭心肌細胞的代謝重塑

盡管最近幾十年中，慢性心力衰竭（Chronic heart failure CHF）治療上已經(jīng)取得了巨大的進步。在慢性心力衰竭的病理生理中心肌細胞的代謝重塑起著關(guān)鍵性作用。目前，心肌細胞代謝重塑的特點和機制仍不清楚，可能與心肌細胞代謝底物的變化和代謝能力下降有關(guān)。在心力衰竭的早期階段，新陳代謝能量來源于脂肪酸的氧化，來促進碳水化合物的利用。隨著心力衰竭的發(fā)展，不斷增加的腎上腺素水平和胰島素抵抗再次激發(fā)了大量脂肪酸的吸收和氧化。

1 前言

心力衰竭是各種原因?qū)е滦氖沂湛s或者舒張功能障礙造成心臟結(jié)構(gòu)和功能紊亂導致復雜的臨床綜合征。在發(fā)達國家，大約1%～2%的成年人為慢性心衰患者，70歲或者更大年齡的人群中，慢性心衰的患病率>10%[1]?？紤]人口老齡化和不斷提高的醫(yī)療條件，花費將不斷增加。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、β受體拮抗劑、醛固酮拮抗劑、再同步化治療被廣泛應用臨床并取得顯著的效果。然而，每年慢性心力衰竭的死亡率仍>10%[2]。越來越多的證據(jù)顯示在CHF病理生理學中代謝重塑起著關(guān)鍵性作用。

2 慢性心力衰竭的發(fā)病機制

2.1神經(jīng)激素和心室重構(gòu) CHF的經(jīng)典機制包括神經(jīng)激素和心室重構(gòu)。迄今為止，神經(jīng)機制包括腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)和腎素血管緊張素系統(tǒng)的激活，通過增加水和鈉潴留、外周血管收縮、心肌收縮力增強、炎癥介質(zhì)的激活來維持心輸出量。這些生物活化分子的過度表達對心臟和血液循環(huán)產(chǎn)生有害的影響，從而促進心衰的進步發(fā)展。心室重構(gòu)是在CHF發(fā)展過程中是一個重要的病理生理變化，它包括三個方面：①心肌組織的重構(gòu)，包括左心室的重量、外形、體積等[3]。②心肌細胞重塑包括心肌細胞肥大、心肌細胞的收縮性降低、進行性壞死、細胞調(diào)亡等病理變化。③亞細胞重塑包括不同程度生化分子和各種亞細胞器的分子結(jié)構(gòu)，例如細胞外基質(zhì)、肌纖維膜、肌質(zhì)網(wǎng)、肌原纖維、線粒體、能量代謝和細胞核[4]。

2.2心肌代謝重構(gòu) Decherd等[5]提出了能量匱乏的概念，指出心衰細胞里面的三磷酸腺苷、肌酸磷酸、肌酐不同程度的減少。最近一些新的藥品（生長激素和別嘌呤醇）用來治療CHF，他們的作用機制是通過改善心肌細胞的新陳代謝起作用。在代謝重塑中最重要的改變是代謝底物的可用性和代謝能力的下降。

3 可用性的代謝基質(zhì)

3.1正常心臟中的能量代謝 在正常心臟每天能量代謝大約需要30g的ATP。像脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮體外源性底物通過氧化磷酸化產(chǎn)生能量。各自底物的利用率取決于本身的濃度、氧的供應、心臟的負荷、激素的水平等[6]。線粒體里脂肪酸的β氧化、三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化大約消耗60%～70% ATP。葡萄糖的分解代謝大約產(chǎn)生10%～40% ATP，大約60%～70% ATP被用于心肌的收縮，其余的30%～40%被用于離子泵的供能。在心肌細胞里脂肪酸與葡萄糖的新陳代謝相互影響，脂肪酸的代謝增加時葡萄糖的代謝減少，反之亦然。

3.2嬰兒代謝的細胞表型 在CHF有關(guān)代謝底物利用率還沒有達到共識。De las Fuentes的研究結(jié)果是“嬰兒代謝表型的逆轉(zhuǎn)”。這是從脂肪酸代謝到葡萄糖代謝的逆轉(zhuǎn)，這類似于胎兒心臟的代謝行為。在母體里氧含量較低而胰島素水平較高，葡萄糖是心肌代謝的主要能源[7]。另外這個逆轉(zhuǎn)可能涉及胎兒基因的表達[8]。

3.2.1脂肪酸代謝的特點和機制 一些假設(shè)能很好的解釋脂肪酸代謝的減少。脂肪酸通過β氧化能夠提供最高能量的ATP。換句話說，生產(chǎn)同等數(shù)量的ATP而言，脂肪酸氧化與葡萄糖氧化相比較多消耗10%～15%的氧氣。因此，通過轉(zhuǎn)換來提高來提高新陳代謝率是體內(nèi)的自我調(diào)整[9]，它的機制包括以下幾個方面：①線粒體的數(shù)量和大小在減少，他們的功能受損。②編碼脂肪酸代謝的基因受到抑制和相應轉(zhuǎn)錄因子的下調(diào)。

3.2.2傾向葡萄糖代謝的機制 葡萄糖代謝的增加應該是對脂肪酸氧化降低的反應。它的機制包括AMPK（單磷酸腺苷活化蛋白酶AMPK）感受細胞低能量狀態(tài)和激活所有能量生產(chǎn)過程[10]。由脂肪酸氧化下降引起的心肌能量的受損激活AMPK，AMPK促進葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白移位至質(zhì)膜，從而促進葡萄糖的吸收。此外，AMPK可以激活磷酸果糖激酶-2，磷酸果糖激酶-2通過變構(gòu)作用激活2，6-雙磷酸果糖，進步激活磷酸果糖激酶。這在一定程度上解釋葡萄糖代謝增加是糖酵解途徑代替糖氧化途徑。

3.3非胎兒代謝表型

3.3.1底物利用的特點 至關(guān)重要的是在所有心力衰竭研究里胎兒代謝表型沒有被觀察。在其他的研究里得出相反的結(jié)論：在心衰時脂肪酸代謝上調(diào)而葡萄糖代謝下調(diào)。

3.3.2潛在的因果關(guān)系 在心衰時脂肪酸代謝上調(diào)或許與腎上腺素水平的升高和胰島素抵抗有關(guān)。循環(huán)血液里過量的脂肪酸阻止了肌肉對葡萄糖的攝取。過量的脂肪酸也能破壞線粒體的功能，導致過量活性氧的形成和氧消耗量的增加。高水平的脂肪酸能夠激活偶聯(lián)蛋白-2，導致線粒體質(zhì)子梯度的下降和氧的過度消耗。

心衰患者胰島素抵抗是持續(xù)存在的，它的機制是緩慢增加的交感神經(jīng)系統(tǒng)活動導致胰島素分泌、胰島素的反應性和骨骼肌血流降低。另外，心衰患者骨骼肌重量的減輕和久坐不動的生活方式導致胰島素敏感性的降低。

4 代謝能力

代謝能力指的是直接或者間接導致心衰的心肌產(chǎn)能過程的變化。如上所說，不同條件下，像各不同心衰病因、不同的臨床分期和代謝背景時代謝底物的特點和機制是不同的。

代謝極端，人類所研究的新陳代謝，無論能量過剩還是缺乏，都會導致脂毒性和糖毒性，他們對心衰有害和導致功能障礙[11]。心衰時心臟的最佳功能需要葡萄糖和脂肪酸的氧化，阿昔莫司實驗能說明這一點。假設(shè)阿昔莫司能通過減少脂肪酸的代謝來增強葡萄糖代謝，從而來改善心臟功能。然而，人們發(fā)現(xiàn)這個藥物能顯著減低心臟的工作效率。最有可能的解釋是在心衰時盡管脂肪酸氧化減少。最有可能的解釋是：盡管脂肪酸氧化在心衰時是減少的，而且積極的藥物治療導致的進步抑制很可能導致功能障礙。

5 結(jié)論

在心衰的早期階段，碳源利用來自于脂肪酸的氧化。隨著心衰的發(fā)展，腎上腺水平的不斷增加和胰島素抵抗導致脂肪酸生物大量吸收和氧化，較低葡萄糖的氧化。隨著心衰嚴重程度的進步增加脂肪酸的氧化和碳的利用明顯減少。雖然如此，心衰時底物代謝率的轉(zhuǎn)變是適應的還是不適應、偶爾的還是普遍的和我們能否改變心衰患者的結(jié)局仍不得而知。

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編輯/肖慧