膿毒癥抗凝治療的應用

摘要：膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應綜合征，可進一步發展為嚴重膿毒癥、膿毒癥休克及多器官功能障礙綜合征，其病死率較高。膿毒癥的發病機制十分復雜，近年研究發現，凝血系統異常在膿毒癥病程中具有重要作用，抗凝治療已經成為膿毒癥治療的有效手段之一。本文就膿毒癥抗凝治療的應用作一綜述。

關鍵詞：膿毒癥；抗凝；感染

1引言

膿毒癥[1]是指機體被存在于血液或組織中的各種致病微生物感染，或其毒素所致的一種全身性炎癥反應，其重要病理生理學基礎是全身性炎癥反應、凝血/纖溶系統障礙和免疫功能紊亂等諸因素相互影響、相互作用的結果。近來大量的動物及臨床研究證實凝血障礙貫穿于膿毒癥整個病理過程，是膿毒癥發生、發展及預后的關鍵環節之一。有研究表明[2]，一半以上的膿毒癥患者均伴有凝血因子的異常，DIC的發病率為20.11%，病死率高達63.13%。在膿毒癥中凝血激活與炎癥反應的交叉、微血栓的形成需要我們用抗凝劑去避免發生各種因子瀑布樣激發致器官功能障礙。因此，使用凝血抑制物（抗凝劑）治療重癥膿毒癥成為研究的熱點。

2抗凝治療

2.1活化蛋白C 活化蛋白C（Activated protein C，APC） 是體內天然抗凝物質，通過蛋白水解凝血因子Va和Ⅷa而阻止凝血酶合成，并能中和I型纖溶酶原激活物抑制劑，增強纖溶能力。借助內皮細胞膜凝血酶調節蛋白（TM）一PC一內皮細胞蛋白C受體（EPCR）復合結構的激活和炎癥細胞蛋白激酶受體的介導，PC/APC抗凝因子廣泛參與了內皮炎癥狀態的調節，表現出潛在抗炎活性[3，4]。Joyce等[5]報道重組人APC（rhAPC）可以上調內皮細胞A1、凋亡抑制因子-1及一氧化氮合酶，促進抗凋亡和細胞存活，保護內皮細胞，間接產生抗炎作用。Xue等[6]則認為rhAPC能夠上調間質金屬蛋白酶-2的表達和活性，促進細胞存活和抑制凋亡。動物實驗與臨床觀察均證實PC系統活力下降將導致感染后炎癥反應惡化。

最近一項大規模、低死亡風險膿毒癥研究納入急性生理學及慢性健康狀況評估（Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）。研究發現rhAPC治療組D一二聚體、IL-6降低，纖溶酶原升高，而嚴重出血的機率高于安慰劑組；APACHE II評分<25分或單一器官功能衰竭的患者，rhAPC組較安慰劑組28d存活率差異比較無統計學意義[7]，而APACHE II評分≥25分或出現MODS的患者，rhAPC組較安慰劑組休克及呼吸功能不全的恢復時間縮短，28d病死率降低。盡管存在爭論，在2008年嚴重膿毒癥和膿毒癥休克管理指南中，建議對多數APACHE II評分在-25分以上或出現MODS的患者，如果沒有禁忌證應使用rhAPC（推薦級別2B）[8]。rhAPC價格昂貴，限制了其在臨床中的應用，其最大意義是反證了高凝問題在膿毒癥中的重要性，以及抗凝、促纖溶和抗炎在膿毒癥治療中的前景[9]。

2.2重組組織因子途徑抑制物 組織因子途徑抑制劑（TFPI）是由內皮細胞合成并分泌的天然抗凝藥物，為絲氨酸蛋白酶抑制劑，可直接抑制Xa及組織與Ⅶa的結合并調節其在局部的表達，是體內最重要的外源性凝血途徑抑制物。有研究表明，TFPI可降低IL-6水平，降低膿毒癥模型動物的病死率[10]。

一項對TFPI在膿毒癥治療中療效觀察的國際多中心Ⅲ期臨床試驗--PTIMIST（The optimizedphaseⅢ tifacogin in multicenter international sepsis tria1）研究主要評價TFPI在重度膿毒癥伴國際標準化比值（INR）升高患者中的治療意義，結果顯示，治療組和對照組間28d病死率差異無顯著性（P=0.88）[11]。進一步分析發現[12]，INR<1.2的患者TFPI治療組28d病死率明顯低于安慰劑組（TFPI組12.0%，安慰劑組22.9%，P=0.05）；INR >1.2的患者TFPI治療組沒有聯合使用肝素的患者28d病死率亦明顯低于安慰劑組（TFPI組34.6%，安慰劑組42.7%，P=0.05）；但聯合使用肝素的患者兩組之間病死率差異無顯著性。目前尚不能確定TFPI對膿毒癥是否具有臨床療效。

2.3抗凝血酶-Ⅲ 抗凝血酶-Ⅲ是最重要的抗凝血酶的天然抑制劑，近年的研究表明[13]，抗凝血酶-Ⅲ不僅僅是一個抗凝血酶制劑，還有抗炎性反應的特性，肝素與內皮細胞表面葡糖胺聚糖可增強抗凝血酶-Ⅲ的抗凝活性，與肝素結合后其抗凝能力提高[14]。抗凝血酶-Ⅲ 可與中性粒細胞、淋巴細胞及單核細胞的表面受體結合，抑制炎性反應，大規模重癥膿毒癥患者三期臨床觀察證實[15]，抗凝血酶-Ⅲ不能改善最終死亡率，但部分患者可以從中受益。

2.4肝素鈉及低分子肝素鈉 肝素目前作為一種抗凝劑已廣泛用于DIC治療及血栓性疾病的防治。國外文獻報道[16]，肝素能抑制凝血系統的激活，在DIC前狀態中療效肯定，副作用小。三項大的III期臨床實驗[17]都用到了小劑量肝素，研究結果也表明藥物干預是有效安全的，最近，Slofstra[18]等用內毒素注人大鼠體內制備重癥膿毒癥和MODS模型，制模前對觀察組和對照組分別給予低分子肝素（LMWH）和鹽水，以觀察LMWH在重癥膿毒癥引起的DIC中抗凝和抗炎作用。研究結果顯示，LMWH可提高抗Xa因子活性，減少組織器官微血栓的形成。減少器官損傷，提高患鼠的生存率（觀察組為50%，對照組為25%，P=0.06），但對炎癥因子TNF-a、IL.6等無明顯抑制作用。國內艾宇航[19]等對40例入住ICU的膿毒癥患者進行LMWH治療，研究發現，LMWH治療膿毒癥可抑制炎癥介質和氧自由基釋放，臨床應用安全，無嚴重并發癥。但其對炎癥反應和凝血過程的進一步影響及遠期治療效果，尚需大量研究加以明確和驗證。張紅松[20]等針對嚴重膿毒癥患者進行低分子肝素和小劑量尿激酶干預治療，與對照組相比，小劑量尿激酶聯合低分子肝素可降低膿毒癥患者的高凝狀態，但對預后無影響。

3結語

膿毒癥的病理生理過程相當復雜，抗凝治療為膿毒癥的治療提供了一些希望。抗凝治療有出血風險，能否在膿毒癥病程中找到反映凝血功能紊亂敏感而特異的指標，以盡早確定抗凝時機，從而及時阻止膿毒癥病程進展、改善預后、降低病死率，尚待進一步研究。

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