卡維地洛緩釋微丸膠囊的工藝制備與體外釋放

【摘 要】目的：制備卡維地洛緩釋微丸膠囊，篩選出最佳處方工藝，并進行體外釋放度考察。方法：采用正交試驗設計，確定卡維地洛緩釋微丸膠囊的最佳處方工藝，并測定其體外釋放度。結果：卡維地洛緩釋微丸膠囊處方：卡維地洛20mg，包衣材料（A）：5%Eudragit L100；粘合劑（B）：5%PVP K30醇溶液，填充劑（C）：微晶纖維素：蔗糖=1：1；致孔劑（D）：0.5%PVP K30，卡維地洛緩釋微丸膠囊體外釋放曲線符合Higuchi方程（r=0.9739）。結論：本研究制備的卡維地洛緩釋微丸膠囊具有良好的釋藥效果。

【關鍵詞】卡維地洛；緩釋微丸；處方工藝

微丸技術從上世紀50年代Spansolf問世后得到了迅速發展，新輔料的大量出現，使緩釋微丸顯示了獨特的優越性。緩釋微丸給藥系統主要具有如下優勢：其釋藥行為是多個微丸釋藥的總和，每個微丸都具有相對的獨立性，釋藥規律具有重現性；藥物在體內很少受胃排空的影響，在體內的吸收具有良好的重現性；微丸改善藥物的流動性，不易破碎，可作為片劑和膠囊劑等劑型的基礎；便于制成緩、控釋制劑。微丸（pellet）直徑一般小于2.5mm。緩、控釋微丸常分為3種，膜控微丸、骨架型微丸、骨架與膜控相結合的微丸[1]。卡維地洛可用于原發性的高血壓，可單獨用藥，也可和其它降壓藥合用，鈣離了拮抗劑，如維拉帕米[2]，非洛地平[3]，血管緊張素轉化酶抑制劑，如卡托普利[4]等聯用。將卡維地洛制成緩釋微丸，可減少給藥次數，血藥濃度相對更平穩。本課題采用緩釋微丸技術，優化出卡維地洛緩釋微丸膠囊的最佳處方工藝，并進行相關的驗證、考察。

1.材料與儀器設備

1.1材料

卡維地洛原料（純度≥99%，齊魯制藥有限公司）；卡維地洛對照品（批號：100730-201001）；Eudragit L100（德國德固賽集團）；預膠化淀（安徽山河藥用輔料有限公司）；蔗糖（湖南爾康制藥股份有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮K30（博愛新開源有限公司）；羥丙甲纖維素E15（陶氏化學）；微晶纖維素（湖州展望藥業有限公司）；硬脂酸鎂（曲阜市藥用輔料有限公司）；2#膠囊（蘇州膠囊有限公司）。

1.2主要儀器設備

多功能制粒制丸包衣機（重慶精工制藥機械有限公司）；NJP-1200全自動硬膠囊填充機（浙江富昌機械有限公司）；ZRS-8GD 智能溶出試驗儀（天津大學精密儀器廠）；HP8453紫外分光光度計（惠普公司）。

2.方法

2.1正交設計

近年來，微丸技術在緩、控釋制劑中得到了較為廣泛的應用。本研究采用微丸緩釋制劑中的膜控微丸技術，先制成載藥丸心后，再在丸心外包裹緩釋衣層，即得微丸，將微丸裝入2#膠囊即得。在預實驗及查閱文獻資料基礎上，通過研究表明：影響卡維地洛緩釋微丸膠囊的主要因素為主藥為卡維地洛，包衣材料（A），粘合劑種類為（B）填充劑種類（C），致孔劑（D）。本研究采用四因素三水平的正交設計L9（34），制備卡維地洛緩釋微丸膠囊，以測定每個處方的體外釋放度，以累積釋放百分率（Q）對應的時間平方根，進行回歸處理，從而求得相應的線性相關系數（r）。正交設計因素水平設計表見表 1，正交實驗設計表與數據計算表見表 2。

2.2確定處方工藝

本研究以Q和r做為評價指標，根據極差，影響釋放曲線的因素為：A>C>D>B。同時根據緩釋膠囊的外觀、光潔度、重量差異等指標，最終確定卡維地洛的處方最優處方為A2B2C3D1，即卡維地洛20mg，Eudragit L100包衣增重5%，維晶纖維素：蔗糖=1：1，5%PVP K30乙醇溶液作為粘合劑，0.5%PVPK30作為致孔劑，硬脂酸鎂1mg。其工藝過程為：將原輔料過100目篩，按處方稱取10000粒量的原輔料，充分混勻。用5%PVP K30乙醇溶液作為粘合劑，制得載藥丸心，45℃充分干燥，然后用Eudragit L100包衣增重約5%，干燥，加入硬脂酸鎂，用2#膠囊進行填充，即得。

2.3釋放度測定

2.3.1釋放度測定方法

取卡維他洛緩釋微丸膠囊6粒，照中國藥典2010版二部釋放度測定法（ 附錄XD第一法），采用溶出度測定法（附錄XC第一法）的裝置[5]，以900ml為0.1mol/L的鹽酸溶液釋放介質，溫度（37±0.5℃），轉速為每分鐘100轉，經2小時、4小時、6小時、8小時、12小時和24小時，分別取溶液2ml，濾過并即時補充相同溫度、相同體積的釋放介質，照紫外-可見分光光度法（附錄IVA），在240nm的波長處分別測定吸光度[6]。本品每片在2小時、4小時、6小時、8小時、12小時的釋放量應分別相應為標示量的10%～30%，30%～50%，45%～60%，60%～80%，80%以上，均應符合規定。

2.3.2釋放度驗證

2.4卡維地洛緩釋微丸膠囊釋藥機制

將自制3批卡維地洛緩釋微丸膠囊的釋放度均值Q對應時間t分別按零級動力學方程，一級動力學方程，Higuchi方程，weibull分布函數進行線性擬合，結果見表 4。

3.討論

緩釋微丸作為一種技術，越來越被廣泛應用于緩、控釋制劑中。本課題采用正交試驗，其釋藥機制是膜控釋藥，其研究表明：影響釋放的主要因素為包衣材料，與包衣層厚度有關。親水性的致孔劑PVP K30與水接觸，在微丸的表面形成均勻的微孔，有利于水分的滲入，從而調節藥物的釋放。填充劑微晶纖維素和蔗糖組合，對丸子的硬度、成型的影響較大，并對藥物的釋放有一定的影響。親水性粘合劑PVP K30有利于氫鍵的形成，其影響相對較小。該處方工藝簡單，易于操作，釋放度均勻性，重現性均勻較好，適用于工業化的大生產。

【參考文獻】

[1]朱盛山.藥物新劑型[M].北京：化學工業出版社，2004，132-134.

[2]張軍漢，翟惠紅.緩釋維拉帕米和卡維地洛治療高血壓合并不穩定性心絞痛的療效觀察，臨床醫學，2005（10）：3-5.

[3]邢智敏，欒麗偉.卡維地洛與非洛地平緩釋片治療難治性腎性高血壓的療效及安全性評價，中車醫藥，2007，11：677-678.

[4]繆培智.非洛地平緩釋片、卡維地洛和卡托普利對原發性高血壓患者血壓的影響，河南職工醫學院學報，2003，15（2）：19-20.

[5]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[S].北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄Xc.

[6]吳衛，周娜.卡維地洛緩釋片的制備及其釋放度考察[J].中南藥學，2012，10（4）：261-263.