海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的調(diào)控機制

【摘 要】細(xì)胞凋亡是一種由基因控制的細(xì)胞自主性死亡，此過程涉及一系列基因調(diào)控過程。當(dāng)代許多的外源性或內(nèi)源性刺激都有機會造成機體失去穩(wěn)定性，如引發(fā)記憶力下降、腦部疾病、腫瘤等。本文從多方面來介紹海馬CA1區(qū)細(xì)胞凋亡的過程。

【關(guān)鍵詞】細(xì)胞凋亡；基因調(diào)控；caspase家族

細(xì)胞凋亡是真核細(xì)胞在生理或病理條件下接受到某種信號的刺激，啟動其自身的遺傳機制，通過內(nèi)源性DNA內(nèi)切酶的激動而發(fā)生自動化死亡的過程。目前研究證實海馬CA1區(qū)神經(jīng)元參與對空間信息的初級編碼和加工， 并為未來行為決策提供有效信息， 而且海馬對信息的加工是通過局部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行， 時間編碼可能是海馬信息加工的重要方式之一。

1.海馬CA1區(qū)細(xì)胞凋亡有以下形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)特征

光鏡下實驗表明海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡會出現(xiàn)細(xì)胞皺縮、胞核呈藍黑色核膜下染色質(zhì)聚集和凋亡小體[1]。凋亡小體最后被吞噬細(xì)胞吞噬，整個過程沒有炎癥反應(yīng)。核染色質(zhì)濃縮，沿著核膜排列，DNA裂解為180～200bp的片斷，其電泳時呈特征性的梯形改變。

2.海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的過程

2.1海馬CA1區(qū)細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控

當(dāng)機體受到外界或內(nèi)在某些刺激時，機體內(nèi)的細(xì)胞凋亡程序便有序的由一系列基因的參與和調(diào)控中啟動。這些調(diào)控基因包括Bcl-2基因家族，p53、ice基因家族和即早基因（immediate early gene，IEG）等。Bcl-2基因家族有15種之多，Bcl-2和Bcl-xl主要分布在線粒體膜與細(xì)胞質(zhì)中，具有拮抗細(xì)胞凋亡的作用；而Bcl-xl、Bax、Bad、Bag 1、Bak和Bid則分布于細(xì)胞質(zhì)中，具有促進細(xì)胞凋亡的作用[2]。p53基因控制細(xì)胞周期和DNA修復(fù)，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前研究較多的c-fos和c-jun基因，其相應(yīng)表達的蛋白在腦缺血后可被迅速誘導(dǎo)達到高峰，它們對細(xì)胞內(nèi)外的各種刺激和DNA損傷作出反應(yīng)，表達增加。c-jun和c-fos編碼蛋白組成異源二聚體，稱為AP 1，AP 1是一個重要的轉(zhuǎn)錄因子，結(jié)合于DNA上可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.2線粒體途徑及調(diào)控

Zamzami等報道膜通透性轉(zhuǎn)換孔（PT）的孔位位于線粒體內(nèi)外膜間，是一種由蛋白質(zhì)組成的復(fù)合體。通過實驗證明，細(xì)胞凋亡時，PT孔開放，并且促進PT孔開放的物質(zhì)可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而抑制PT孔開放的物質(zhì)可阻止細(xì)胞凋亡。

此外，線粒體跨膜電位改變與Caspase家族也有關(guān)系。迄今為止，Caspase家族已有15種，其中Caspase-1和11主要負(fù)責(zé)白介素前體的活化，不直接參與凋亡信號的傳遞；Caspase-2，-8，-9，-10，-11主要負(fù)責(zé)對執(zhí)行者得前體進行切割，從而產(chǎn)生有活性的執(zhí)行者；Caspase-3，-6，-7主要負(fù)責(zé)切割細(xì)胞核內(nèi)、細(xì)胞質(zhì)中的結(jié)構(gòu)蛋白和調(diào)節(jié)蛋白。

2.3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號途徑及調(diào)控

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的主要場所，同時也是Ca2+的主要儲存庫。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對細(xì)胞凋亡的作用的作用表現(xiàn)在兩個方面：一是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對Ca2+的調(diào)控，二是凋亡酶在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的激活，Ca2+是真核細(xì)胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，它的動態(tài)平衡在細(xì)胞正常生理活動中起著很重要的作用。因此，作為細(xì)胞內(nèi)重要的鈣庫，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對胞質(zhì)中Ca2+濃度的精確調(diào)控可細(xì)胞凋亡的發(fā)生[3]。很多文獻指出，細(xì)胞在凋亡早期會出現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度迅速持續(xù)的升高，這種濃度升高來源于細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流及胞內(nèi)鈣庫的鈣釋放，相對高濃度的Ca2+可以激活胞質(zhì)中的鈣依賴性蛋白酶，又可以作用于線粒體，影響其通透性和膜電位的改變，從而促進凋亡。

2.4海馬CA1區(qū)細(xì)胞凋亡的死亡受體途徑及調(diào)控

胞外的死亡信號可通過死亡受體轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)。死亡受體是一類跨膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體基因家族成員[4-5]。其細(xì)胞外有一段富含半胱氨酸的區(qū)域，胞質(zhì)區(qū)有一同源的氨基酸殘基組成的結(jié)構(gòu)，有蛋白水解功能，稱為“死亡區(qū)域”。目前至少發(fā)現(xiàn)有五種死亡受體在細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)中發(fā)揮作用。其中最典型的死亡受體有CD95（Fas或Apo1）和TNFR1（p55或CD120a）。CD95與Fas配體結(jié)合后迅速誘導(dǎo)Fas陽性細(xì)胞凋亡。Fas與Fas相關(guān)的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白（FADD）和Caspase-8組合形成復(fù)合體，可抑制FasL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

3.海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡與一些疾病

海馬CA1區(qū)神經(jīng)元參與對空間信息的初級編碼和加工， 部分位置細(xì)胞的放電對未來目標(biāo)定向性行為具有預(yù)測作用。在空間工作記憶過程中， 神經(jīng)元放電之間的相關(guān)性、同步性加強， 相位編碼是海馬進行信息加工的重要方式之一，同時在學(xué)習(xí)和記憶中起著重要的作用。若海馬CA1區(qū)神經(jīng)元受到某些外界或內(nèi)界的刺激，機體內(nèi)的細(xì)胞凋亡程序便有序的由一系列基因的參與和調(diào)控中啟動，隨著凋亡數(shù)量的增加，可能出現(xiàn)空間記憶力下降、老年癡呆等。

總而言之，細(xì)胞凋亡與人類的健康密切相關(guān)，研究好細(xì)胞凋亡機制能幫助我們找到治療各種目前還很難找到對付方法的疾病。目前很多的藥物的開發(fā)都在應(yīng)用細(xì)胞凋亡的機理，試圖找到新的治療方法。

【參考文獻】

[1]胡野，凌志強，單小云編著.細(xì)胞凋亡的分子醫(yī)學(xué)，北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2002.7.

[2]DanialNN，Korsmeyer S J.Cell death：critical control points[J].Cell， 2004，116：205.

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[4]方成，陳鈞輝.細(xì)胞凋亡與癌癥治療，中國生化藥物雜志，2000（06）（第21卷）.

[5]劉京梅，金伯泉.腫瘤壞死因子受體超家族成員死亡受體在病毒感染中的作用[J].免疫學(xué)雜志，2005，21（3）：4.