一種新型手性配體SPAN-BiSO的合成*

杜 樂，曹 鵬，廖 建

(1.中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川成都 610041;2.中國科學(xué)院成都生物研究所，四川成都 610041;3.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭 014040;4.中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049;5.四川協(xié)力制藥有限公司，四川 成都 610041)

手性芳香族螺環(huán)骨架衍生物在具有生物活性的天然產(chǎn)物［1］、藥物［2］、過渡金屬催化的配體［3－6］中均是非常重要的中間體，其合成和生物活性研究日益成為化學(xué)研究的熱點(diǎn)［7］。

雖然已經(jīng)報(bào)道并合成了眾多手性芳香族螺環(huán)骨架衍生物，且其在不對稱催化反應(yīng)中能獲得高對映選擇性，但是將手性亞砜基團(tuán)引入此類骨架中的化合物迄今尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。手性亞砜是一類重要的手性含硫化合物，其特殊的結(jié)構(gòu)(一對孤對電子、一個(gè)氧原子、兩個(gè)不同的碳鏈同時(shí)連接在硫原子上)使得它可以很好的區(qū)分潛手性面以取得很好的立體控制［8－9］。

本文在文獻(xiàn)［4－9］方法的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并合成了具有手性亞砜基團(tuán)與手性芳香族螺環(huán)骨架的新型配體——8，8'-二-(R)-叔丁基-4，4，4'，4'，6，6'-六甲基-2，2'-螺二［色滿］(3)。即以對甲基苯酚和丙酮為原料，經(jīng)縮合、溴化和硫化反應(yīng)合成了3(Scheme 1);3經(jīng)柱層析純化得兩個(gè)非對映異構(gòu)體(3a和3b)，其純度(HPLC)大于99%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Perkin-Elmer-341型自動(dòng)旋光儀;Bruker-300和600型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Bruke P-SIMS-Gly FT-ICR型高分辨質(zhì)譜儀。

DMF經(jīng)無水硫酸鎂干燥;丙酮和THF經(jīng)重蒸純化;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4，4'，4'，6，6'-六甲基-2，2'-螺二［色滿］(1)的合成

在單口瓶中加入對甲基苯酚43.2 g(0.4 mol)和無水丙酮50 mL(0.68 mol)，于50℃攪拌使其溶解;緩慢滴加甲磺酸9 mL(0.14 mol)，滴畢，于50℃反應(yīng)2 h;于150℃反應(yīng)48 h(TLC檢測)。自然降至室溫，加入乙酸乙酯300 mL稀釋，依次用10%NaOH溶液(3×100 mL)，水(3×100 mL)和飽和NaCl溶液(100 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1］純化得紅棕色黏稠固體，用無水甲醇重結(jié)晶得白色固體 1 51.6 g，收率 77.2%;1H NMR δ:7.10(s，2H)，6.83 ～6.80(m，2H)，6.56(d，J=8.0 Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.11 ～1.94(m，4H)，1.59(s，6H)，1.35(s，6H)。

(2)8，8'-二溴-4，4，4'，4'，6，6'-六甲基-2，2'-螺二［色滿］(2)的合成

在單口瓶中加入1 33.6 g(68 mmol)和無水DMF 200 mL，攪拌使其溶解;于0℃緩慢滴加NBS 39.2 g(220 mmol)的無水 DMF(200 mL)溶液，滴畢，自然升至室溫，反應(yīng)48 h(TLC檢測)。用500 mL水淬滅反應(yīng)，用甲基叔丁基醚(3×200 mL)萃取，合并有機(jī)層，依次用水(3×100 mL)和飽和 NaCl溶液(100 mL)洗滌，無水 Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，用無水甲醇重結(jié)晶得淡黃色固體 2 46.6 g，收率 94.3%;1H NMR δ:7.07(s，2H)，7.05(s，2H)，2.25(s，4H)，2.12(dd，J=14.0 Hz，34.0 Hz，4H)，1.74(s，6H)，1.35(s，6H)。

(3)3的合成

在干燥的單口燒瓶中加入 2 4.9 g(10 mmol)，用氬氣置換反應(yīng)體系三次;加入無水THF 50 mL，攪拌使其溶解;于－78℃緩慢滴加n-BuLi溶液 9.0 mL(2.5 mol·L－1in hexane)，滴畢，于－78℃反應(yīng)1 h。緩慢滴加(R)-叔丁基亞磺酸硫酯4.3 g(22 mmol)的 THF(20 mL)溶液，滴畢，緩慢升至室溫，反應(yīng)2 h(TLC檢測)。加入飽和NH4Cl溶液5 mL淬滅反應(yīng)，減壓蒸除THF，殘余物用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)層，依次用水(3×20 mL)和飽和NaCl溶液(20 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=2∶1)純化得兩個(gè)非對映異構(gòu)體(3a 和 3b)4.2 g，總收率 85.7%，純度 99.5%(HPLC)。

(R)-8，8'-二-(R)-叔丁基-4，4，4'，4'，6，6'-六甲基-2，2'-螺二［色滿］(3a):白色固體，［α］20D+291°(c 0.435，CHCl3);1H NMR δ:7.36(s，2H)，7.21(s，2H)，2.34(s，6H)，2.16 ～1.88(m，4H)，1.61(s，6H)，1.34(s，6H)，1.04(s，18H);13C NMR δ:147.08，131.69，131.20，129.78，128.11，125.85，101.03，56.95，47.07，31.70，31.41，30.72，23.02，20.84;HR-MS:Calcd for 545.275 4(C31H45O4S2)，found 545.277 1。

(S)-8，8'-二-(R)-叔丁基-4，4，4'，4'，6，6'-六甲基-2，2'-螺二［色滿］(3b):白色固體，0.335，CHCl3);1H NMR δ:7.28(s，2H)，7.20(s，2H)，2.34(s，6H)，2.08 ～1.95(m，4H)，1.72(s，6H)，1.33(s，6H)，1.09(s，18H);13C NMR δ:145.37，131.25，130.83，120.32，127.65，125.26，97.73，57.42，47.04，33.74，32.89，30.25，22.72，20.87;HR-MS:Calcd for 545.275 4(C31H45O4S2)，found:545.276 4。

2 結(jié)論

以對甲基苯酚為原料，經(jīng)3步反應(yīng)合成了具有軸手性的雙亞砜新化合物3，并且通過柱層析成功的拆分出兩個(gè)非對映異構(gòu)體(3a和3b)。

該方法具有反應(yīng)條件溫和，無需任何金屬催化劑及配體，降低成本，且后處理較為簡單，符合綠色化學(xué)的理念。具有軸手性骨架的雙亞砜新化合物在不對稱催化領(lǐng)域具有廣闊的前景，目前本課題組針對該類配體在不對稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用進(jìn)行研究，并取得初步的成果。

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