倪珊梅，胡金輝，顧慶美，劉 凱，周琢強

(華南農業大學理學院，廣東 廣州 510642)

2，5-二溴-4-硝基咪唑(2)是一種重要的藥物中間體，但近年來關于其合成的研究報道較少。2012年，Kim Pil Ho等［1］以 4-硝基咪唑為原料，碳酸氫鈉為催化劑，溴素為溴代試劑，水為溶劑，于40℃反應12 h合成了2，收率67%;2013年，Pedada Srinivasa Rao等［2］改良了上述工藝，在固定其他反應工藝不變的條件下，于0℃反應5 h后升溫至65℃繼續反應6 h，收率提高至88%。

本課題組多次重復文獻［2］方法后發現，效果不佳，其原因可能是溴素溶于水發生歧化反應生成的氫溴酸和次溴酸與碳酸氫鈉中和，致使溴素失效。此外，反應時間太長(均＞10 h)，反應試劑危害環境等弊端也不利于工業化生產。

為此，本文設計了以咪唑為原料，經硝化和溴化反應合成2(Scheme 1)的合成路線，總收率80.3%，其結構經1H NMR和IR確認。該合成路線工藝簡單，易于操作，有一定的市場應用價值。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4型熔點儀(溫度未校正);Bruker-AVANCE III 600 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標);Nicolet AVA7AR360-FT型紅外光譜儀(KBr壓片)。

咪唑使用前經純化處理(加入無水乙醇，回流，趁熱抽濾，濾液冰凍2 h;抽濾，濾餅于40℃用P2O5干燥2 h);醋酸使用前經無水處理(加入乙酸酐和三氧化鉻，回流 3 h，常壓蒸餾，收集117℃ ～118℃餾分);N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)使用前經純化處理(加入熱水，加熱使其完全溶解;冰凍，抽濾，濾餅于50℃用P2O5干燥4 h);其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4-硝基咪唑(1)的合成

在干燥的單口燒瓶中加入咪唑1.70 g(25 mmol)，緩慢加入冰凍濃硫酸，加畢，攪拌使其溶解;冰浴冷卻，緩慢滴加90%濃硝酸2.63 g(37.5 mmol)，滴畢，于50℃反應8 h。倒入50 mL冰水中，待氣泡消失，抽濾，濾餅依次用冰水(2×15 mL)和乙醇(2×15 mL)洗滌，于50℃用P2O5干燥2 h得淡黃色固體 1 2.58 g，收率 91.3%，m.p.308 ℃ ～ 310 ℃ (309 ℃ ～ 310 ℃［3］);1H NMR δ:13.23(s，1H)，8.31(d，J=1.3 Hz，1H)，7.84(d，J=1.2 Hz，1H);IR ν:3 439，3 141，2 822，1 556，1 510，1 497，1 434，1 382，1 253，991，867 cm－1。

(2)2的合成

在干燥的三口燒瓶中依次加入1 1.13 g(10 mmol)，醋酸40 mL，鐵粉60 mg(1 mmol)和溴素240 mg(1.5 mmol)，攪拌下于室溫分批加入NBS 3.74 g(21 mmol)，加畢，回流(118 ℃)反應 4 h。冷卻至室溫，常壓蒸除大部分醋酸，殘留液倒入100 mL冰水中，攪拌10 min。抽濾，濾餅用冰水(3×50 mL)洗滌，加入乙酸乙酯100 mL溶解，有機層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(2×30 mL)和飽和食鹽水(3×30 mL)洗滌(維持有機層pH 7左右)，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析［洗脫劑A:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=8∶1］純化得類白色固體 2 2.38 g，收率 88.0%，f.p.193℃，b.p.396 ℃ ～397 ℃(396 ℃［4］);1H NMR δ:14.12(s，1H，NH);IR ν:3 448，2 921，1 655，1 533，1 395，1 296，1 178，981，656 cm－1。

2 結果與討論

2.1 合成

(1)1的合成

用混酸硝化咪唑，不同加料方式得到的產物不同［5］。采用反加法加料，即在混酸中加入咪唑，體系中硝鎓離子濃度始終大于咪唑濃度，生成的1或5-硝基咪唑可被進一步硝化，咪唑2-位、4-位或5-位氫均有可能被硝基取代，導致副產物增多，反應不可控制。為避免生成多取代產物，實驗中選用正加法加料，即先用濃硫酸溶解咪唑，再緩慢滴加發煙硝酸。

溶解咪唑所用濃硫酸需先冷凍，搖蕩下緩慢加入。由于濃硫酸溶解咪唑過程中會產生大量熱，并釋放大量白煙，若加入濃硫酸速度過快，會發生爆沸甚至爆炸。因此，濃硫酸的加入速度必須很慢，直至咪唑全部溶解。

滴加發煙硝酸時，由于反應劇烈放熱，為防止體系爆沸，實驗中采用了冰浴冷卻，緩慢滴加發煙硝酸的方式，滴畢，于50℃反應8 h。反應溫度太低，即便攪拌20 h，反應仍不完全;溫度過高，容易生成多硝基取代物，副產物增多，50℃為咪唑4-位引入硝基的最佳溫度。

(2)2的合成

2的合成是本路線的關鍵。為提高2收率，考察了溴代試劑、催化劑、溶劑和反應溫度對2收率的影響，結果見表1。

表1 反應條件對2收率的影響*Table 1 The effects of reaction conditions on the yield of 2

由表1可見，低溫下使用二氯甲烷作溶劑，2收率較低。其可能原因是，1受其硝基取代基的強致鈍效應影響，反應活性降低，無法有效引發反應。以NBS作溴代試劑，2收率較高，其原因可能是，NBS在醋酸作用下比溴素更易極化，生成溴正離子，對咪唑環4-位的親電進攻更為有效。醋酸為溶劑時，溴素和NBS對2收率影響差異更為明顯，其原因可能在于NBS異裂在達到引發溫度后便自發進行，而溴素在回流時易揮發，導致2收率不高。溴化鐵比醋酸能夠更有效地催化反應。此外，還開展了以氯化鋁或氯化鋅為催化劑的對照實驗，催化效果均不及溴化鐵，其可能原因是，氯化鋁和氯化鋅吸水嚴重，導致催化失效，而氯化鋁、氯化鋅無水純化均需在HCl氛圍下升華，實驗室條件難以達到。

［1］Kim P H，Kim S H，Lee I Y，et al.Nitroimidazole compound for treating tuberculosis and method for the preparation thereof［P］.KR 2 012 060 663，2012.

［2］Pedada S R，Satam V S，Tambade P J，et al.An improved kilogram-scale synthesis of 2-bromo-4-nitro-1H-imidazole:A key building block of nitroimidazole drugs［J］.Organic Process Research ＆ Development，2013，17(9):1149－1155.

［3］Suwinski，J，Salwinska E，Watras J，et al.Nitromidazoles.PartⅤ.Chloronitroimidazoles from dinitroimidazoles:A reinvesthgation［J］.Polish Journal of Chemistry，1982，56:1261 －1272.

［4］Balaban I E，Pyman F L.Bromo derivatives of glyoxaline［J］.Journal of Chemistry Society，Transaction，1922，121:947 －958.

［5］劉慧君，楊林，曹端林.4-硝基咪唑的合成工藝及其熱安定性［J］.中北大學學報(自然科學版)，2006，27(4):331－334.