(+)－柳杉酚的簡便合成*

周 志，林中祥，肖志友

(1.凱里學院化學與材料工程學院，貴州凱里 556011;2.南京林業大學化學工程學院，江蘇南京 210037)

柳杉酚(6)具有抗炎［1］、抗腫瘤［2］、抗細菌［3－5］、抗真菌［6］和醛糖還原酶抑制活性［7］。其合成路線的研究一直是有機合成領域的熱點之一。1977 年，Matsumoto等［8］以 β－環檸檬醛和 3－異丙基－4－甲氧基氯化芐為原料，經五步反應合成了6;2001年，Yang等［5］以去氫彌羅松酚甲醚為原料，經硼氫化反應、瓊斯氧化反應和脫保護基合成了6;2010 年，Marcos等［9］報道了以(－)－香紫叔醇為原料合成6的方法，橫向鋰化反應是該方法的關鍵步驟。以上文獻方法均反應步驟較多，產率較低。

為簡化合成路線，提高產率和節約成本，本文以脫氫樅胺(1)為原料，報道了兩種6的簡便合成路線。路線1:1經脫氨還原，12－位Friedele－Crafts乙酰化，Baeyer－Villiger氧化，7－位氧化和水解 5步反應合成了 6(Scheme 1)，總產率18.6%。路線2:1經脫氨還原和7－位氧化反應制得7－氧代脫氫松香烷(7);7與過氧化鄰苯二甲酰反應，然后水解合成了 6(Scheme 2)，總產率22.0%。6的結構經1H NMR，IR，TOF－MS和元素分析確證。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XT－6型熔點儀(溫度未校正);Bruker AVANCE AV－300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Nicolet 360型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片);Elementar Vario ELⅢ型元素分析儀。

歧化松香胺，含1 70%，廣西桂林化工廠;1［10］和過氧化鄰苯二甲酰［11］按文獻方法制備;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)脫氫松香烷(2)的合成［12］

在反應瓶中加入1 10.0 g(35.0 mmol)和無水乙醇64 mL，攪拌使其溶解;加入2.5 mol·L－1NaOH溶液64 mL，于0℃加入羥胺磺酸7.6 g(65.2 mmol)，攪拌0.5 h后依次加入無水乙醇32 mL，2.5 mol·L－1NaOH 溶液32 mL 和羥胺磺酸3.8 g，于室溫反應2 h。用濃硫酸調至pH呈中性。加入乙酸乙酯300 mL稀釋，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮后經硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)=6∶1］純化得無色油狀物 2 4.26 g，產率 45.0%;1H NMR δ:7.21(d，J=8.1 Hz，1H)，7.02(dd，J=10.6 Hz，1.5 Hz，1H)，6.92(s，1H)，2.98 ～ 2.71(m，3H)，2.31(br d，J=11.7 Hz，1H)，2.20 ～1.28(m，8H)，1.26(d，J=7.0 Hz，6H)，1.22(s，3H)，0.98(s，3H)，0.96(s，3H);IR ν:2 961，2 932，2 870，1 609，1 460 cm－1;TOF－MS m/z:Calcd for C20H30［M+］270，found 270;Anal.calcd for C20H30:C 88.82，H 11.18;found C 88.47，H 11.25。

(2)12－乙酰基脫氫松香烷(3)的合成

在反應瓶中加入2 6.00 g(22.2 mmol)的二氯甲烷(120 mL)溶液和無水 AlCl38.90 g(66.6 mmol)，攪拌下緩慢滴加乙酰氯 5.52 mL(77.8 mmol)，滴畢，于室溫反應24 h。倒入碎冰(140 g)和40 mL濃鹽酸的混合物中，攪拌10 min，用二氯甲烷120 mL稀釋，分液，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(2×80 mL)和飽和食鹽水溶液(2×80 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，旋蒸除溶，殘余物用甲醇重結晶得白色固體3 5.79 g，產率83.5%，m.p.102 ℃ ～104 ℃;1H NMR δ:7.46(s，1H)，7.08(s，1H)，3.45(s，J=7.0 Hz，1H)，3.02 ～2.78(m，2H)，2.55(s，3H)，2.30(br d，J=11.7 Hz，1H)，2.18 ～1.35(m，8H)，1.20(d，J=7.2 Hz，3H)，1.17(d，J=7.2 Hz，3H)，1.16(s，3H)，0.96(s，3H)，0.94(s，3H);IR ν:2 960，2 929，2 850，1 683，1 606，1 560，1 460 cm－1;TOF－MS m/z:Calcd for C22H32O{［M+H］+}313，found 313;Anal.calcd for C22H32O:C 84.56，H 10.32;found C 84.40，H 10.36。

(3)12－乙酰氧基脫氫松香烷(4)的合成

在反應瓶中加入3 5.50 g(17.6 mmol)的二氯甲烷(120 mL)溶液，攪拌下于0℃緩慢加入65% 間氯過氧苯甲酸(m－CPBA)11.68 g(44.0 mmol)和對甲苯磺酸(PTSA)250 mg(1.46 mmol)，攪拌下于室溫反應48 h。過濾，濾餅用二氯甲烷50 mL洗滌，合并濾液與洗液，蒸除溶劑，剩余物用200 mL乙酸乙酯溶解，依次用飽和硫代硫酸鈉溶液(2×60 mL)，飽和碳酸氫鈉溶液(2×60 mL)和飽和食鹽水溶液(2×60 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=4∶1)純化得無色油狀物 4 4.64 g，產率80.3%;1H NMR δ:7.00(s，1H)，6.88(s，1H)，3.01 ～2.75(m，3H)，2.29(br d，J=11.8 Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.10 ～1.31(m，8H)，1.19(d，J=7.2 Hz，3H)，1.18(d，J=7.2 Hz，3H)，1.17(s，3H)，0.95(s，3H)，0.93(s，3H);IR ν:2 934，2 866，1 758，1 497，1 434 cm－1;TOF－MS m/z:Calcd for C22H32O2{［M+H］+}329，found 329;Anal.calcd for C22H32O2:C 80.44，H 9.82;found C 80.27，H 9.78。

(4)12－乙酰氧基－7－氧代脫氫松香烷(5)的合成

在反應瓶中依次加入二氯甲烷130 mL，三氧化鉻68 mg(0.68 mmol)，65%叔丁基過氧化氫17.4 mL(108.5 mmol)和吡啶 0.11 mL(1.36 mmol)，于室溫攪拌 3 min;加入 4 4.45 g(13.5 mmol)，于室溫反應24 h。依次用飽和硫代硫酸鈉溶液(2×40 mL)和飽和食鹽水(2×40 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑:A=9∶1)純化得白色固體5 3.31 g，產率 71.6%，m.p.164 ℃ ～ 166 ℃;1H NMR δ:7.95(s，1H)，6.96(s，1H)，3.20 ～2.65(m，3H)，2.32(s，3H)，2.28(br d，J=11.8 Hz，1H)，2.18 ～ 1.36(m，6H)，1.25(s，3H)，1.22(d，J=7.0 Hz，6H)，1.01(s，3H)，0.93(s，3H);IR ν:2 963，2 928，2 871，1 756，1 681，1 608，1 563，1 434 cm－1;TOF－MS m/z:Calcd for C22H30O3{［M+H］+}343，found 343;Anal.calcd for C22H30O3:C 77.16，H 8.83;found C 77.45，H 8.89。

(5)7的合成

在反應瓶中依次加入二氯甲烷120 mL，三氧化鉻74 mg(0.74 mmol)，65%叔丁基過氧化氫19 mL(118.4 mmol)和吡啶 0.12 mL(1.48 mmol)，于室溫攪拌 3 min;加入 2 4.00 g(14.8 mmol)，反應24 h。用飽和硫代硫酸鈉溶液(2×40 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后經硅膠柱層(洗脫劑:A=5∶1)得白色固體7 3.06 g，產率72.7%，m.p.90 ℃ ～92 ℃;1H NMR δ:7.84(d，J=2.0 Hz，1H)，7.38(dd，J=8.1 Hz，1.8 Hz，1H)，7.28(d，J=8.1 Hz，1H)，2.90(sep，J=7.0 Hz，1H)，2.69 ～ 2.52(m，1H)，2.31(br d，J=11.8 Hz，1H)，1.90 ～1.81(m，1H)，1.75 ～1.29(m，6H)，1.24(d，J=7.0 Hz，6H)，1.21(s，3H)，0.98(s，3H)，0.91(s，3H);IR ν:2 961，2 930，2 851，1 684，1 607，1 560，1 462 cm－1;TOF－MS m/z:Calcd for C20H28O{［M+H］+}285，found 285;Anal.calcd for C20H28O:C 84.45，H 9.92;found C 84.03，H 9.98。

(6)6的合成

Scheme 1:氮氣保護下，在反應瓶中加入5 3.0 g(8.8 mmol)的甲醇(100 mL)溶液和濃硫酸0.1 mL，攪拌下回流反應 1.5 h。冷卻至室溫，蒸除溶劑，剩余物用100 mL乙酸乙酯溶解，依次用飽和碳酸鈉溶液(2×30 mL)和飽和食鹽水(2×30 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾餅經硅膠柱層析(洗脫劑:A=3∶1)純化得白色固體6 2.28 g，產率86.2%，m.p.246 ℃ ～248 ℃。

Scheme 2［11］:在反應瓶中加入 7 3.0 g(10.5 mmol)的六氟異丙醇(100 mL)溶液，攪拌下緩慢滴加過氧化鄰苯二甲酰2.24 g(13.6 mmol)，滴畢，于40℃反應24 h。蒸除溶劑，氮氣保護下于0℃向殘留物中加入100 mL甲醇和10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，于40℃反應24 h。冷卻至室溫，用140 mL磷酸鹽緩沖溶液(pH=7.0)稀釋，乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，旋蒸除溶后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=8∶3)純化得白色固體6 2.12 g，產率 67.2%，m.p.246 ℃ ～ 248 ℃;1H NMR δ:10.22(br s，1H)，7.64(s，1H)，6.78(s，1H)，3.12(sep，J=6.8 Hz，1H)，2.57～2.40(m，2H)，2.17 ～ 1.20(m，7H)，1.15(d，J=6.8 Hz，3H)，1.13(s，3H)，1.11(d，J=6.8 Hz，3H)，0.92(s，3H)，0.86(s，3H);IR ν:3 120，2 929，1 643，1 600，1 582，1 568 cm－1;TOF－MS m/z:Calcd for C20H28O2{［M+H］+}301，found 301;Anal.calcd for C20H28O2:C 79.96，H 9.39;found C 79.70，H 9.32。

2 結果與討論

1經脫氨基還原反應制備2有兩種方法:(1)1先與對甲苯磺酰氯反應制得N－去氫樅基對甲苯磺酰胺，然后與氯胺在氫氧化鈉作用下生成2，總產率57.6%［13］;(2)1與羥氨磺酸在氫氧化鈉作用下，經一步反應制得2，產率45.0%。方法(2)反應條件溫和，反應時間短，成本較低，但產率較方法(1)低。綜合考慮，實驗中采用方法(2)合成2。

在2和4的B環7－位上引入羰基，屬于芐基的氧化反應。二萜類化合物B環氧化的傳統方法是在醋酸/乙酸酐體系中，用大量六價鉻試劑(如 CrO3，Na2CrO4等)進行氧化［14－17］。最初，我們試圖采用傳統方法進行4 B環7－位的氧化，但在實驗中發現以下缺點:(1)產物后處理較繁瑣，需先還原體系中過量的六價鉻，再用堿沉淀三價鉻;(2)后處理過程需消耗大量溶劑，產生大量有毒含鉻排放物;(3)由于4在醋酸/乙酸酐體系中溶解性較差，導致5產率較低。為改進缺陷，我們改用CrO3為催化劑，二氯甲烷為溶劑，用過量叔丁基過氧化氫進行氧化。該方法反應條件溫和，后處理簡便，產生有毒排放物少，提高了產率。

3 結論

以脫氫樅胺為原料，通過兩條路線合成(+)－柳杉酚(6)。對比兩條路線，Scheme 2路線合成步驟更短，反應條件溫和，總產率較高，同時成本較低，有較好的應用價值。

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