二氟甲基取代氮雜環(huán)丙烷的不對(duì)稱合成*

陸 雷，楊家林，黃焰根

(東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院，上海 201620)

含氟化合物得益于氟原子高電負(fù)性、低極化率和體積相對(duì)較小等獨(dú)特性能而被廣泛地應(yīng)用于生命和材料科學(xué)領(lǐng)域［1］。尤其是含氟亞胺類化合物，是藥物合成的一種重要中間體［2］。

CF2是氧原子的等極體和等體體，在有機(jī)分子中引入CF2可使其具備獨(dú)特的生物活性。因此，基于CF2及其類似基團(tuán)的化學(xué)修飾一直是有機(jī)氟化學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。

氮雜環(huán)丙烷類化合物由于其三元環(huán)的高度張力，可拓展為立體或區(qū)域選擇性的開(kāi)環(huán)和擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物，在有機(jī)合成中具有重要應(yīng)用價(jià)值［3］。氮雜環(huán)丙烷的不對(duì)稱合成主要路線是:從潛手性烯烴和亞胺出發(fā)，在手性催化劑作用下與氮賓或碳賓反應(yīng)生成光學(xué)選擇性的氮雜環(huán)丙烷［4－5］。

本課題組曾報(bào)道了三氟甲基取代氮雜環(huán)丙烷的合成［6］。為拓寬氟甲基取代氮雜環(huán)丙烷的合成路線，本文以(S)-叔丁基亞磺酰胺和二氟取代酮為原料制得8個(gè)二氟甲基取代的叔丁基亞磺酰亞胺(2a～2h);2a～2h與硫葉立德經(jīng)加成反應(yīng)不對(duì)稱合成了12個(gè)二氟甲基取代的叔丁基亞磺?；s環(huán)丙烷(3a～3h，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，19F NMR，F(xiàn)T-IR和 HRESI-MS確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AV 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet 380 FT-IR型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)。

所用試劑均為分析純，其中DMF使用前經(jīng)干燥處理。

1.2 合成

(1)2a～2h的合成(以2a為例)

在干燥的微波反應(yīng)管中加入1a 1 mmol，(S)-叔丁基亞磺酰胺 2 mmol和 Ti(OPri)43 mmol，于70℃微波(40 W)輻射2 h。反應(yīng)液經(jīng)快速硅膠柱層析(洗脫劑:二氯甲烷)純化，洗脫液用冰水浴除去溶劑得黃色固體2a(由于2a容易分解，故迅速將其投入下一步反應(yīng)中)。用類似方法合成2b～2h。

(2)3a～3h的合成(以3a為例)

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶中加入三甲基碘化亞砜(TMSOI)660 mg(3 mmol)和 DMF 5 mL，攪拌使其溶解;分批加入NaH 120 mg(3 mmol)，加畢，攪拌至反應(yīng)液澄清、無(wú)氣泡為止(0.5 h)得硫葉立德A。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于－45℃緩慢滴加新制A至2a(1 mmol)的DMF(5 mL)溶液中，滴畢，反應(yīng)2 h。升溫至室溫，加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×5 mL)洗滌;過(guò)濾，濾液用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，經(jīng)快速硅膠柱層析［洗脫劑A:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］純化得3a。用類似方法合成了3b～3h。

3a(Ss，R):白色固體，收率53%，m.p.91 ℃ ～99 ℃，+321.33°(c 1.0，CHCl3，下同);1H NMR δ:7.50(d，J=3.6 Hz，2H)，7.44 ～7.38(m，3H)，6.11(t，J=54.3 Hz，1H)，3.10(s，1H)，2.32(d，J=6.1 Hz，1H)，1.32(s，9H);13C NMR δ:133.15，129.34，128.78，128.21，113.92，58.72，46.80，28.89(d，J=6.4 Hz，1H)，22.53;19F NMR δ:－ 112.42(dd，J=300.4 Hz，52.4 Hz，1F)，－115.96(dd，J=300.6 Hz，54.9 Hz，1F);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C13H17NOSF2Na{［M+Na］+}296.089 1，found 296.089 0。

3a'(Ss，S):白色固體，收率31%，3a/3a'=62/38，m.p.93 ℃ ～102 ℃，－426.57°;1H NMR δ:7.46(d，J=17.7 Hz，5H)，5.71(t，J=56.0 Hz，1H)，3.19(s，1H)，2.42(s，1H)，1.25(d，J=2.4 Hz，9H);13C NMR δ:130.67，129.67，128.97，128.51，115.58(t，J=245.7 Hz)，57.53，46.21 25.18，22.57;19F NMR δ:－ 121.14(dd，J=284.5 Hz，56.0 Hz，1F)，－122.32(dd，J=284.6 Hz，56.0 Hz，1F);HRESI-MS m/z:Calcd for C13H17NOSF2Na{［M+Na］+}296.089 1，found 296.090 2。

3b(Ss，R):白色固體，收率 46%，m.p.87℃ ～93℃，+497.52°;1H NMR δ:7.42(d，J=8.5 Hz，2H)，6.93(d，J=8.5 Hz，2H)，6.07(t，J=54.5 Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.06(s，1H)，2.30(d，J=6.1 Hz，1H)，1.31(s，9H);13C NMR δ:159.92，130.57，125.06，113.98(t，J=241.6 Hz)，113.66，58.66，55.30，46.44，29.06，22.53;19F NMR δ:－112.30(dd，J=302.0 Hz，53.3 Hz，1F)，－ 115.93(dd，J=299.2 Hz，56.8 Hz，1F);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H19NO2SF2Na{［M+Na］+}326.099 7，found 326.100 7。

3b'(Ss，S):白色固體，收率42%，3b/3b'=52/48，m.p.85 ℃ ～90 ℃，－ 280.00°;1H NMR δ:7.40(d，J=8.5 Hz，2H)，6.94(d，J=8.6 Hz，2H)，5.67(t，J=56.1 Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.16(s，1H)，2.39(s，1H)，1.24(s，9H);13C NMR δ:160.43，131.94，120.72，115.71(t，J=245.4 Hz)，113.99，57.46，55.18，45.70，25.33，22.56;19F NMR δ:－ 121.08(dd，J=284.0 Hz，56.2 Hz，1F)，－ 122.11(dd，J=284.0 Hz，56.1 Hz，1F);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H19NO2SF2Na{［M+Na］+}326.099 7，found 326.099 5。

3c(Ss，R):白色固體，收率 36%，m.p.56℃ ～61℃，+227.06°;1H NMR δ:7.43(d，J=8.4 Hz，2H)，7.38(d，J=8.5 Hz，2H)，6.10(t，J=54.2 Hz，1H)，3.10(s，1H)，2.28(d，J=6.1 Hz，1H)，1.31(s，9H);13C NMR δ:134.90，131.69，130.66，128.48，113.71(t，J=242.2 Hz)，46.24，28.89(d，J=6.3 Hz)，22.52;19F NMR δ:－112.32(dd，J=301.9 Hz，53.2 Hz，1F)，－115.94(dd，J=301.2 Hz，54.8 Hz，1F);HR-ESI-MSm/z:CalcdforC13H16NOSF2ClNa{［M+Na］+}330.050 1，found 330.051 1。

3c'(Ss，S):白色固體，收率35%，3c/3c'=51/49，m.p.67 ℃ ～71 ℃，－242.12°;1H NMR δ:7.48 ～ 7.36(m，4H)，5.65(t，J=55.8 Hz，1H)，3.16(s，1H)，2.40(s，1H)，1.25(s，9H);13C NMR δ:135.96，132.04，128.87，127.35，115.56(t，J=245.8 Hz)，57.68，45.56，25.21，22.54;19F NMR δ: － 120.76(dd，1F)，－121.71(dd，J=285.8 Hz，56.0 Hz，1F);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C13H16NOSF2ClNa{［M+Na］+}330.050 1，found 330.049 8。

3d(Ss，R):白色固體，收率 43%，m.p.129℃ ～135 ℃，+818.18°;1H NMR δ:7.97(s，1H)，7.92 ～7.85(m，3H)，7.61(d，J=8.5 Hz，1H)，7.54(dd，J=5.9 Hz，2.9 Hz，2H)，6.20(t，J=54.3 Hz，1H)，3.18(s，1H)，2.42(d，J=6.0 Hz，1H)，1.34(s，9H);13C NMR δ:133.32，132.82，130.58，129.01，128.14，127.95，127.73，126.68，126.52，126.42，114.06(t，J=242.0 Hz)，58.80，47.00，29.04(d，J=6.3 Hz)，22.58;19F NMR δ:－112.15(dd，J=301.3 Hz，52.2 Hz，1F)，－115.70(dd，J=300.4 Hz，55.0 Hz，1F);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C17H19NO2SF2Na{［M+Na］+}346.104 7，found 346.103 4。

3d'(Ss，S):白色固體，收率40%，3d/3d'=52/48，m.p.128 ℃ ～134 ℃，－450.52°;1H NMR δ:7.97(s，1H)，7.92 ～7.85(m，3H)，7.61(d，J=8.5 Hz，1H)，7.54(dd，J=5.9 Hz，2.9 Hz，2H)，6.20(t，J=54.3 Hz，1H)，3.18(s，1H)，2.42(d，J=6.0 Hz，1H)，1.34(s，9H);13C NMR δ:133.71，132.90，130.84，128.33(d，J=3.7 Hz)，127.83，127.27，126.94，126.42(d，J=3.8 Hz)，115.70(t，J=245.9 Hz)，57.60，46.37，25.37，22.57;19F NMR δ:－ 120.87(dd，J=284.6 Hz，56.0 Hz，1F)，－122.09(dd，J=284.6 Hz，56.0 Hz，1F);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C17H19NO2SF2Na{［M+Na］+}346.104 8，found 346.105 0。

(3)2-二氟甲基-2-萘基氮雜環(huán)丙烷鹽酸鹽(R-4d)的合成方法

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1)2a～2h的合成

由于2a～2h非常不穩(wěn)定，因此2a～2h必須現(xiàn)制現(xiàn)用。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在微波條件下，1a～1h和(S)-叔丁基亞磺酰胺于70℃微波(40 W)輻射2 h即可反應(yīng)完全。反應(yīng)液經(jīng)快速柱層析純化后旋蒸除溶得2a～2h，直接投入下一步反應(yīng)。

(2)3a～3h的合成

合成3a～3h時(shí)，其選擇性較低(d/r≈1/1)，故嘗試通過(guò)降低反應(yīng)溫度以提高3a～3h的非對(duì)映選擇性。

表1為3a和3a'合成條件的優(yōu)化。由表1可見(jiàn)，反應(yīng)溫度降至－45℃時(shí)，以DMF為溶劑，但3a的選擇性依舊沒(méi)有顯著提高。隨后嘗試延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，3a選擇性仍然不佳。但底物為2e時(shí)，在No.9的條件反應(yīng)下，3e選擇性卻很好(d/r＞99/1)。

表1 3a和3a'的合成條件優(yōu)化Table 1 Optimization of synthesizing 3a and 3a'

合成3a的最佳反應(yīng)條件為:于－45℃緩慢滴加硫葉立德至2a的DMF溶液中，反應(yīng)2 h。由表1還可見(jiàn)，3h的非對(duì)映選擇性(d/r＞99/1)遠(yuǎn)高于3e的非對(duì)映選擇性(d/r=62/38)。

2.2 表征

為確證3d'的絕對(duì)構(gòu)型，對(duì)其進(jìn)行XRD分析(圖1)。由圖1可見(jiàn)，3d'的絕對(duì)構(gòu)型為(Ss，S)。

圖1 (Ss，S)-3d'的X-射線單晶衍射譜圖Figure 1 X-ray spectrum of(Ss，S)-3d'

3 結(jié)論

通過(guò)硫葉立德和相應(yīng)亞胺類化合物發(fā)生Corey-Chaykovsky反應(yīng)，合成了一系列二氟甲基取代的叔丁基亞磺酰基氮雜環(huán)丙烷;并通過(guò)脫保護(hù)反應(yīng)成功合成二氟甲基取代的氮雜環(huán)丙烷。該路線為二氟甲基取代的氮雜環(huán)丙烷的合成提供了一個(gè)簡(jiǎn)單高效的方法。

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