急性呼吸窘迫綜合征患者血清雌二醇水平對血管外肺水的影響

姚志軍，陳興旺，周華鋒，陳后旺，陳少霖，賴劍波

（廣州醫科大學附屬深圳沙井醫院 重癥醫學科，廣東 深圳518104）

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）病死率高達40%，其臨床主要病理改變表現為血管外肺水增多，而影響血管外肺水的因素有很多，如上皮鈉通道、糖皮質激素、呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP）、一氧化碳CO、肺動脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）、一氧化氮NO等。近年來有報道稱，還可能與內分泌性激素有關系[1]。本文通過監測部分男性ARDS患者血清雌二醇（estradiol，E2）、肺血管通透性指數（pulmonary vascular permeability index，PVPI）和血管外肺水指數（extravascular lung water index，ELWI）的變化，探討血清E2水平對血管外肺水的影響。

1 資料與方法

1.1 入選標準

ARDS的診斷標準參照2012年歐洲危重癥協會、美國胸科學會及美國危重癥學會共同修訂的柏林標準：①起病1周內具有明確的危險因素或在1周內出現新的或突然加重的呼吸系統癥狀；②呼吸衰竭不能完全用心力衰竭或液體過負荷解釋，行多普勒超聲心動圖排除靜水壓增高型肺水腫；③胸片或胸CT示兩肺透光度減低影，不能用滲出、小葉/肺不張或結節影來解釋；④在持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）/PEEP≥5 cmH2O時，PaO2/FiO2≤300mmHg。排除標準：①年齡<18歲的患者；②女性患者；③有彌漫性肺出血者；④免疫抑制性疾病患者；⑤有心力衰竭臨床癥狀者；⑥肺動脈栓塞者；⑦2周內死亡的患者。

1.2 臨床資料

根據ARDS入選標準和排除標準，選取2012年12月-2014年4月在廣州醫科大學附屬深圳沙井醫院中心ICU住院的55例男性ARDS患者，平均（45.7±12.6）歲。原發病因包括重癥感染、重癥胰腺炎、腸壞死、消化道穿孔、惡性腫瘤晚期、多發傷、腦血管意外、白血病和心跳呼吸驟停等。住院治療2周后根據是否存活分為死亡組和存活組。

1.3 監測指標

所有患者在確診ARDS后第1、3和7天抽血測定血清E2水平，在抽血時同時用PICCO監護儀測定PVPI和ELWI水平。血清E2的測定采用電化學發光免疫技術，檢測儀和試劑均由上海羅氏公司提供。PICCO監護儀為PULSION Medical Systems AG公司生產，型號為PC8100。

1.4 治療

所有患者入院后按ARDS規范化治療，包括原發病治療、機械通氣、液體管理及營養支持等治療，未使用性激素。55例患者行有創機械通氣，呼吸模式為壓力控制/輔助呼吸，采用小潮氣量（6～8ml/kg）、低平臺壓（<30 cmH2O）、適當的PEEP和FiO2維持足夠的氧合。每天在PICCO監測下根據循環狀況和ELWI水平進行液體管理，在保證組織灌注的前提下盡量維持液體適當負平衡。

1.5 統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件進行數據處理，計量資料用均數±標準差（±s）表示，用t檢驗，相關性分析用Pearson分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

55例ARDS患者根據入院2周內是否存活，統計出存活組31例，死亡組24例。存活組患者的呼吸機支持壓力、平臺壓、PEEP和FiO2在住院第1、3和7天顯著低于死亡組（P<0.05）。兩組患者的液體出入量在第1天呈正平衡，第3和7天維持適當負平衡，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。

兩組比較，患者入院第1天的血清E2水平差異無統計學意義（P>0.05）；與第1天比較，存活組患者第3天的血清E2水平無明顯變化（P>0.05），死亡組患者的血清E2水平則開始顯著下降（P<0.05）；與第3天比較，存活組患者第7天的血清E2水平出現明顯升高（P<0.005），而死亡組患者的血清E2水平繼續顯著下降（P<0.01）。

兩組比較，患者入院第1天的PVPI和ELWI差異無統計學意義（P>0.05）；與第1天比較，存活組患者第3天的PVPI和ELWI明顯升高（P<0.005），死亡組患者的PVPI和ELWI亦明顯升高（P=0.001，0.000）；與第3天比較，存活組患者第7天的PVPI和ELWI開始出現明顯下降（P<0.01），而死亡組患者的PVPI和ELWI則繼續顯著升高（P<0.02）。

兩組患者的血清E2水平與PVPI和ELWI呈顯著負相關（相關系數r=-0.642，P<0.05）。見附表。

附表 兩組ARDS患者血清E2、PVPI和ELW I指標比較 （±s）

附表 兩組ARDS患者血清E2、PVPI和ELW I指標比較 （±s）

注：1）與第1天比較，t=0.53，P=0.602；2）與第3天比較，t=3.01，P=0.005；3）與第1天比較，t=3.09，P=0.004；4）與第3天比較，t=2.90，P=0.007；5）與第1天比較，t=7.54，P=0.000；6）與第3天比較，t=3.40，P=0.002；7）與第1天比較，t=2.24，P=0.037；8）與第3天比較，t=2.89，P=0.008；9）與第1天比較，t=4.28，P=0.001；10）與第3天比較，t=3.03，P=0.005；11）與第1天比較，t=6.36，P=0.000；12）與第3天比較，t=2.73，P=0.011

組別 第7天存活組（n=31） 10.4±2.86）死亡組（n=24） 18.9±3.812）t值 9.55 P值 0.000 E2/（pmol/L） PVPI第1天 第3天 第1天 第3天102.5±33.3 97.8±36.21） 129.7±46.52） 4.0±1.2 5.2±1.83） 4.1±1.14）95.2±30.9 74.6±32.77） 49.4±27.58）4.4±1.5 6.8±2.39） 8.9±2.510）0.83 2.46 7.50 1.10 2.89 9.56 0.403 0.018 0.000 0.298 0.006 0.000第7天 第7天ELWI/（ml/kg）第1天 第3天9.7±2.7 13.0±3.25）10.6±3.1 16.2±3.011）1.15 3.78 0.295 0.001

3 討論

ARDS的本質是由多種炎癥細胞介導的肺部局部炎癥反應和炎癥反應失控所致的肺毛細血管膜損傷，肺血管通透性升高，導致血管外肺水增多。發病早期主要表現為毛細血管內皮細胞和Ⅰ型肺泡上皮細胞受損，毛細血管內皮細胞腫脹，細胞間隙增寬，基底膜裂解，導致血管內液體漏出，形成肺水腫。PICCO監測的指標中，PVPI和ELWI分別反映肺毛細血管通透性和血管外肺水的改變。GROENEVELD等[2]研究認為，血管外肺水增高的ARDS患者死亡率增高，血管外肺水與肺損傷的嚴重程度有一定相關性。文中兩組患者的PVPI和ELWI在病程前3天顯著增高，提示在病程早期肺毛細血管通透性升高，血管外肺水增多，符合ARDS早期以滲出為主的病理改變。隨著病程進展，原發病得到控制，生存組的PVPI和ELWI顯著改善，而死亡組PVPI和ELWI則持續加重，提示治療效果不佳，符合病情走勢。死亡組入院第3和7天的PVPI和ELWI顯著高于生存組，也表明PVPI和ELWI越高，病情越嚴重，預后越差。

E2是生物活性最強的一種雌激素，男性E2主要是由睪丸分泌的，腎上腺皮質也能分泌一部分雌酮，E2和雌酮在17β-羥化類固醇脫氫酶的作用下能相互轉化產生生物效應。王巍等[3]對66例男性嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）患者的研究表明，重癥SARS患者的血清E2水平下降更明顯，可能是SARS發病過程的表現之一。文中死亡組患者的E2隨著病程進展進行性下降，生存組患者的E2水平早期雖無顯著下降，但也呈下降趨勢，隨著原發病的好轉，至第7天開始出現顯著升高，生存組的血清E2水平顯著高于死亡組，提示血清E2濃度的高低可能與ARDS患者病情的嚴重程度有關。參考相關文獻，推測重癥ARDS患者血清E2下降的原因可能有：①重癥ARDS患者都存在不同程度的缺血、缺氧，以及嚴重的炎癥反應，在應激狀態下，機體可通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸加速能量供給，保護心、腦、肺等重要器官的功能，降低炎癥反應的程度及抑制生殖等非必要的能量消耗，以減輕應激對機體所造成的損害，下丘腦-垂體-腎上腺軸的持續活化可從多個環節抑制性腺軸，使睪丸素、雌激素及黃體生成素等性激素分泌減少[4]；②多數患者可能存在不同程度的感染，而感染可導致卵巢、睪丸合成分泌雌激素功能受損[5]；③重癥患者伴發腎上腺皮質功能不全發生率達30%～70%[6-7]，腎上腺皮質功能改變也可能對腎上腺束狀帶和網狀帶合成的性激素產生一定影響[8]。

死亡組患者隨著病情逐漸加重，E2越來越低，血管外肺水也越來越多，而生存組患者隨著病情好轉，E2逐漸恢復，血管外肺水則逐漸減輕，兩組患者的血清E2水平與PVPI、ELWI呈顯著負相關，但尚不能確定其相互間的因果關系。動物實驗表明，雌激素治療后肺血管通透性明顯降低[9]，雌激素對急性肺損傷具有保護作用[1]。因此，推測血清高E2水平減輕肺水腫的可能性大，分析其可能機制為：①雌激素可能通過調節體液免疫和細胞免疫作用而促進機體的免疫功能，調節某些炎癥因子表達和干預細胞凋亡過程減輕肺損傷[1]；②高雌激素水平可促進靶細胞雌、孕激素受體的表達，當體內雌激素濃度升高時，其靶細胞雌激素受體數量也隨之增加，親和力增強，使靶細胞對雌激素的敏感性升高，同時上調的肺組織雌激素和孕激素受體使得局部雌激素濃度增高，通過雌激素受體尤其是ERβ 可實現肺保護作用[9]；③雌激素有保護肺血管內皮功能、促進血管擴張及抑制平滑肌細胞增殖的作用，從而改善肺動脈高壓中的血流動力學和氣體交換[10]；④雌激素對細胞線粒體功能有調節作用，能增加三磷酸腺苷合酶的表達，增強與氧化磷酸化電子轉移相關蛋白的生物學活性及其表達，改善葡萄糖代謝，從而增加三磷酸腺苷的合成[11]，還可與三磷酸腺苷水解酶結合而抑制三磷酸腺苷解離，從而減少三磷酸腺苷的水解，促進損傷肺組織的修復。

綜上所述，血清E2可能是通過調節某些炎癥因子表達、恢復機體免疫功能和干預細胞凋亡等機制對肺毛細血管通透性產生影響，其水平的高低與血管外肺水呈負相關，同時也可能是判斷預后的指標之一。但本研究病例數有限，未將女性患者納入，存在患者入院時病情輕重不同的干擾，期待有更大規模、前瞻性、隨機性的臨床實驗進一步驗證研究結果。

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