預混胰島素劑量起始和調整策略探討

中國人民解放軍總醫院內分泌科 竇京濤

竇京濤 主任醫師、教授、博士研究生導師。現為解放軍總醫院內分泌科副主任。現任中華醫學會內分泌學分會委員，北京醫學會糖尿病學分會副主任委員，解放軍醫學會內分泌學分會委員。《中華內分泌代謝雜志》、《中華糖尿病雜志》、《中國實用內科》等雜志編委；獲國家自然科學基金、首都醫學科學發展基金等多項課題，以第一和通信作者在國內外發表論著70余篇。

2型糖尿病(ty pe 2 diabetes mellitus，T2DM)是以胰島素抵抗和胰島β細胞功能減退為特征的慢性終身性疾病。T2DM患者在疾病確診時β細胞分泌胰島素的能力已經下降約50%，隨著疾病的進展，β細胞功能進一步下降[1]。此時，如T2DM患者通過改變生活方式和口服降糖藥(oral antidiabetic agents，OADs)聯合治療，仍不足以控制血糖，應適時啟用胰島素治療。在UKPDS研究中，確診T2DM后9年，80%OADs治療的患者需要補充胰島素[1]。

胰島素自問世后歷經了90多年的發展，它的出現給糖尿病患者的命運帶來了重大轉折。從動物胰島素、人胰島素到胰島素類似物時代的依次到來，其治療效果和不良反應都得到了較大改善，胰島素類似物彌補了人胰島素治療的不足，實現了更加安全、有效地控制血糖。

T2DM患者在疾病進程中終需接受胰島素補充或替代治療。中華醫學會糖尿病學分會發布的2013版《中國2型糖尿病防治指南》明確了T2DM患者的治療路徑。2013版《指南》建議，T2DM患者在改變生活方式和口服多種、較大劑量降糖藥聯合治療的基礎上，若血糖仍未達標，即可開始口服藥物聯合胰島素治療[2]。不同于2007版指南中的只推薦基礎胰島素起始，我國2010版和2013版《指南》均建議，除基礎胰島素外，也可以根據患者具體情況，采用每日1～2次預混胰島素作為起始胰島素治療方案。

研究顯示，我國新診斷的T2DM患者以餐后血糖升高為主，這可能與中國患者胰島β細胞功能的衰退更顯著、飲食結構多以碳水化合物為主等多種因素有關[3]。而餐后高血糖可以加速胰島β細胞的惡化和衰竭，并且與心血管事件及死亡的風險增高相關[4]。預混胰島素兼顧空腹及餐后血糖，是更適合中國人群的胰島素治療的選擇。INTENSE研究[5]結果表明，在中國近70%的T2DM患者選擇預混胰島素作為胰島素起始治療的方案。門冬胰島素30是首個在中國上市的預混胰島素類似物，它能夠更好地模擬人生理性胰島素分泌，同時補充餐時和基礎胰島素。大量中國人群研究數據表明，門冬胰島素30可有效、安全地控制血糖[6-7]。

需要注意的是，起始胰島素治療的患者，決定是否達標的一個關鍵因素是將劑量調整至適合的劑量。胰島素劑量不足帶來的血糖不達標，導致視網膜病變、心血管死亡和卒中等嚴重并發癥的發生增加。因此，在適時啟動胰島素治療之后，還應在治療過程中積極調整和優化胰島素劑量以達到更好的血糖控制。研究證實，T2DM患者的胰島素治療要想達到有效性與安全性的平衡，胰島素劑量需要根據個體化進行調整。

胰島素劑量需要調整至合適的范圍，如劑量過大，易導致低血糖。且低血糖的發生以及對低血糖的擔憂也是阻礙醫生進行胰島素劑量調整的主要因素之一。在臨床實踐中，低血糖的危害甚至比高血糖更直接，一次嚴重的醫源性低血糖或由此誘發的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處[8]。此外，發生過低血糖患者治療達標率更低[9]，并且低血糖可增加T2DM患者心血管疾病風險和死亡風險[10]。恰當的劑量調整可減少胰島素治療過程中低血糖的發生。《中國糖尿病患者低血糖管理專家共識》指出，臨床醫生應積極調整降糖藥物劑量以確保療效最大化，同時密切監測血糖以確保低血糖風險最小化，在降糖療效與安全性之間達到平衡[11]。在此，我們以門冬胰島素劑量30為例，結合循證醫學證據探討胰島素起始和劑量調整策略。

門冬胰島素30每日2次起始及劑量調整方案

當OA Ds治療失效時，通常采用門冬胰島素30每日2次起始胰島素治療，最常用的起始劑量為6IU/次，早、晚餐前皮下注射。INITIATE研究納入233例OADs血糖控制不佳(基線平均HbA1c為9.7%)的T2DM患者，給予甘精胰島素或每日2次門冬胰島素30治療。門冬胰島素30根據空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)確定起始胰島素劑量：FPG＜10mmol/L時，胰島素起始總量為10IU/d；FPG＞10mmol/L時，胰島素起始總量為12IU/d，早、晚餐前皮下注射，1：1分配[12]。在前12周，根據空腹血糖和晚餐前血糖調整劑量，每周調整1次；后16周每2周調整1次，最終使得空腹或餐前血糖達標(4.4～6.1mmol/L)。具體血糖調整方法為：若平均餐前血糖＜4.4mmol/L，胰島素劑量-2IU；平均餐前血糖4.4～6.1mmol/L，胰島素劑量維持不變；平均餐前血糖6.2～7.7mmol/L，胰島素劑量+2IU；平均餐前血糖7.8～10 mmol/L，胰島素劑量+4IU；平均餐前血糖＞10mmol/L，胰島素劑量+6IU。依據此方法調整血糖，28周治療終點時，每日2次門冬胰島素組HbA1c水平更低 (6.91%±1.17% vs 7.41%±1.24%, P＜0.01)，HbA1c下降幅度更大(-2.79%±0.11% vs -2.36%±0.11%，P＜0.01)。兩組低血糖事件發生率相當，且門冬胰島素30組無重度低血糖發生。28周終點時門冬胰島素30組的胰島素日劑量為(0.82±0.40)IU/kg。由INITIATE研究結果不難得出，門冬胰島素30采用10IU/d或12IU/d的起始劑量后，及時規律的調整劑量，可以達到有效的控糖效果。且研究顯示，門冬胰島素30日劑量(0.82±0.40)IU/kg時，低血糖安全性仍然在可接受范圍。

隨后進行的多項門冬胰島素30的臨床研究如EuroMix、BIAsp 1707和 Sit2mix均是國際開放、隨機、平行對照、多中心的研究，納入的人群都是未使用胰島素的OADs失效的T2DM患者[13-15]。這些研究中，均采用的起始劑量為6IU每日2次，調整原則沿用INITIATE研究的劑量調整方法。研究結果顯示，門冬胰島素30合理的起始劑量和劑量調整方法，可帶來臨床獲益，且不增加低血糖風險。

此外，調整胰島素劑量時受到聯合OADs影響。Sit2Mix研究中，聯合兩種口服降糖藥組(二甲雙胍、西格列汀)的終點胰島素日劑量是0.66IU/kg，而僅聯合二甲雙胍組的終點胰島素日劑量是0.72IU/kg ，兩組在治療24周后的HbA1c降幅分別為1.51%和1.27%,聯合治療組HbA1c降幅更顯著(P=0.01)。BIAsp 1707研究中未聯合任一的口服降糖藥，門冬胰島素30(每日2次或每次3次)治療的最終日劑量為0.81IU/kg。郭曉蕙[16]研究也表明，胰島素用量隨聯合OADs種類和類型相關，聯合雙胍類、ɑ-葡萄糖苷酶抑制劑組的達標時所需劑量較單用胰島素的方案少。蘇本利等[17]在血糖控制不佳而住院應用胰島素治療的T2DM患者中進行劑量相關因素分析的結果表明，聯合磺脲類或格列奈類時所需胰島素劑量減少。因此在調整胰島素劑量時，需考慮到聯合不同的口服藥，胰島素使用劑量也會有所改變。

門冬胰島素30每日1次起始治療的劑量及調整方案

門冬胰島素30除了最常用的每日2次起始，也可以采用每日1次起始。Easymix研究在亞裔人群中，比較門冬胰島素30每日1次與甘精胰島素的療效和安全性[18]。門冬胰島素30起始劑量0.12IU/kg，調整原則同INITIATE研究劑量調整，最終日劑量0.25IU/kg，HbA1c降幅為0.78%，最終HbA1c為7.39%。兩組治療方案具有相似的低血糖風險。Oncemix亞裔人群數據顯示，門冬胰島素30每日1次，以12IU/d為起始劑量，根據空腹血糖滴定劑量，最終治療日劑量為0.4uIU優化較Easymix研究更為充分，Easymix與Oncemix亞裔人群數據，為臨床醫生在選擇門冬胰島素30每日1次方案，在起始劑量和調整方案方面提供了參考。

門冬胰島素30每日3次的劑量調整

我國2013版指南中提到，預混胰島素類似物1日3次可作為胰島素強化治療方案選擇之一。中國1707研究[14]共入組321例聯合OADs治療血糖控制欠佳的T2DM糖尿病患者,觀察起始門冬胰島素30每日2次或每日3次治療的有效性及安全性。其中每日3次的起始劑量與劑量調整方法為：根據FPG確定起始胰島素劑量，接受門冬胰島素30每日3次治療組三餐前所分配胰島素的比例分別為25%：25%：50%，之后監測三餐前血糖調整劑量，均以3d平均餐前血糖4.4～6.1mmol/L為目標，具體調整方法同INITIATE研究。24周治療后，每日3次門冬胰島素30組的最終胰島素日劑量為(0.86±0.34)IU/kg；三餐前劑量分配為(0.29±0.15)IU/kg、(0.22±0.11)IU/kg及(0.36±0.14)IU/kg。門冬胰島素30 tid治療24周后HbA1c由9.6%降至6.7%，血糖達標率為65.8%(HbA1c＜7%)，無低血糖發生的安全達標率為47.2%，相較每日2次方案，每日3次門冬胰島素30未增加額外的低血糖(P=0.32)。

李焱等[20]給予住院的T2DM患者每日3次的門冬胰島素30強化治療，按體質指數(body mess index，BMI)決定胰島素初始劑量。BMI＞25kg/m2，一天總量為0.6IU/kg；BMI≤25kg/m2，一天總量為0.4IU/kg，結果顯示，最終胰島素日劑量為(0.63±0.13)IU/kg，研究終點早、中、晚餐前劑量比為1：0.5：1。該研究分析了不同BMI的T2DMB患者的胰島素起始劑量，發現肥胖患者起始治療需要更大的初始及達標劑量。該研究也提示，中國肥胖的T2DM起始門冬胰島素30強化治療，若無二甲雙胍禁忌證，起始胰島素治療時候同時應聯合二甲雙胍，從而減輕胰島素抵抗，保證胰島素的充分作用。

既往應用基礎胰島素轉換為門冬胰島素30每日2次時的劑量調整

中國1906研究納入293例既往使用基礎胰島素聯合OAD治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，轉用每日兩次BIAsp30注射聯合口服二甲雙胍治療[20]。采用相同的日總量轉為門冬胰島素30的每日總劑量，按1：1平分至早、晚餐前，再根據早、晚餐前的血糖值調整劑量直至達標。經過16周的治療，平均HbA1c降幅達1.30%；HbA1c達到＜7.0% 的患者比例為60.4%。患者的每日平均胰島素劑量從基線時26.5IU增加到治療結束時的43.5IU。研究治療中無嚴重不良事件和重度低血糖事件報告，總體低血糖發生率為2.68例/患者年。

綜上所述，2型糖尿病是進展性疾病，隨著β細胞功能的進行性衰退，多數患者最終必需面臨著胰島素的補充或替代治療。胰島素劑量不足與過量，均可導致患者預后不良。恰當的胰島素的起始劑量和積極有效的劑量調整方法是胰島素治療達標的決定因素。胰島素劑量與是否聯合口服降糖藥以及聯合藥物的類型、種類相關。劑量調整應考慮個體化，以實現降糖療效和安全性之間的平衡。

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