妊娠合并糖尿病的胰島素應用

北京協和醫院內分泌科 趙維綱

趙維綱 醫學博士，北京協和醫院內分泌科主任醫師，教授，博士生導師。SFDA藥審專家。自1990年于北京協和醫院內分泌科工作至今。1995至1996年留學法國。主要研究領域包括：葡萄糖鉗夾技術的建立與應用，胰島素制劑藥代、藥動學，糖尿病監測、治療新技術等糖尿病臨床與基礎研究。以課題負責人或課題副組長承擔了國家十一五、十二五重大新藥創制科技重大專項、北京市科委、北京市自然基金等多項課題。《中華臨床營養雜志》總主編；《北京醫學雜志》副總編輯。

妊娠合并糖尿病包涵多種情況：在糖尿病診斷之后妊娠者為糖尿病合并妊娠；在妊娠期間首次發生或發現的糖耐量減低或糖尿病稱為妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)或妊娠期間的糖尿病。美國糖尿病協會(American Diabetes Association，ADA)《糖尿病醫學診療標準》[1]指出，由于育齡期女性中肥胖和糖尿病的流行，使得孕婦中未被診斷的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者數量顯著增加，因此應依據非孕期糖尿病的診斷標準對首次產檢的孕婦進行糖尿病篩查，將符合糖尿病診斷的孕婦診為孕前糖尿病。妊娠合并糖尿病所帶來的主要危害，是圍產期母嬰臨床結局不良和死亡率增加，包括母親發展為T2DM、胎兒在宮內發育異常、新生兒畸形、巨大兒(增加母嬰在分娩時發生合并癥與創傷的危險)和新生兒低血糖發生的風險增加等[2]。因此，對存在妊娠期間高血糖的妊娠合并糖尿病患者進行積極地血糖干預，具有十分重要的臨床意義。

妊娠合并糖尿病的研究進展

妊娠期間特殊的生理改變及其對糖、脂代謝的影響，是導致既往無糖尿病的孕婦發生GDM、原有糖尿病患者病情加重的主要原因。與此同時，多種相關因素也參與妊娠合并糖尿病的發生、發展。我國的研究顯示[3]，妊娠早期空腹血糖水平、甘油三酯水平、妊娠前體質指數(body mass index，BMI)、妊娠期間體重增加、糖尿病家族史、妊娠時年齡≥35歲等均為GDM發病的獨立危險因素。Liu等[4]對中國人群妊娠期體重增加與GDM發生風險之間的關系進行了研究，結果發現，每周體重增加≥0.28kg可顯著增加GDM的發生風險(OR 2.03，95%CI1.15～3.59)。另一項在巴西進行的橫斷面研究[5]共納入240例妊娠期婦女，評價妊娠20～24周腰圍對GDM的預測作用。結果顯示，妊娠20～24周腰圍86～88cm對GDM具有較好的預測作用，且妊娠前、妊娠期間的BMI也與GDM的發生顯著相關。上述研究均提示在妊娠期除重視血糖、血脂水平外，對于體重管理也應貫穿整個妊娠期。

妊娠合并糖尿病所導致的妊娠期間高血糖會對母嬰造成較大危害，嚴重影響母嬰健康。一項為期10年的隊列研究[6]共納入47909例產婦，校正年齡、種族因素后發現，GDM患者心血管事件發生率均顯著高于正常產婦。同時Cox比例風險模型統計顯示，校正先兆子癇和肥胖因素后，GDM是因心血管事件住院的獨立危險因素(HR 2.6，95%CI 2.3～3)。另一項納入97968例產婦的研究[7]，平均隨訪時間11.2年，發現GDM患者產后總體腎臟疾病的發病率顯著高于正常產婦。另一方面，研究顯示胚胎發育期高血糖有明顯致畸作用。普通產婦中胎兒先天畸形發生率為2.6%，1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)產婦中先天畸形發生率達8.8%，孕早期較高的糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平與不良妊娠結局的發生密切相關[8]。丹麥一項前瞻性研究[9]對T1DM產婦的后代進行長期隨訪，監測其從出生至13～21歲的死亡率、住院率以及藥物治療情況。結果發現，較正常產婦的后代，T1DM產婦后代的死亡率、住院率以及總體用藥情況均顯著增加。

妊娠合并糖尿病的治療時機與血糖控制目標

計劃妊娠的糖尿病婦女，在糖尿病未得到滿意控制之前應采取避孕措施。在受孕前嚴格控制血糖，加強血糖監測。餐前血糖水平控制在3.9～6.5mmol/L；餐后血糖控制在8.5mmol/L以下；HbA1c控制在7.0%以下(用胰島素治療者)，在避免低血糖的情況下盡量控制在6.5%以下。對于妊娠期間糖尿病應盡早進行診斷，在確診后，應盡早按糖尿病合并妊娠的診療常規進行管理，1～2周就診1次。血糖控制的目標是空腹、餐前或睡前血糖3.3～5.3mmol/L；餐后1h糖≤7.8mmol/L，或餐后2h血糖≤6.7mmol/L；HbA1c盡可能控制在6.0%以下[1]。糖尿病孕婦經飲食治療3～5d后，測定24h的末梢血糖(血糖輪廓試驗)，包括夜間血糖、三餐前30min及三餐后2h血糖及尿酮體。如果空腹或餐前血糖≥5.3mmol/L，或餐后2h血糖≥6.7mmol/L，或調整飲食后出現饑餓性酮癥，增加熱量攝入后血糖又超過妊娠期標準者，應及時加用胰島素治療[10]。

胰島素治療是控制妊娠合并糖尿病的最佳選擇

胰島素是大分子蛋白，不通過胎盤，妊娠期應用不會對胎兒造成不良影響。劉洪濱等[11]對比胰島素加飲食控制與單純飲食控制對糖代謝異?；颊咴衅谥笜说挠绊?，發現妊娠期應用胰島素不會對孕婦內源性胰島素分泌造成遠期影響。近年來，新型速效胰島素類似物不斷得到開發。速效胰島素類似物比普通短效人胰島素起效更快，可迅速達到藥物最大作用，且維持作用時間短，在妊娠期餐前即刻應用能夠有效控制孕婦餐后血糖，并減少下一餐前低血糖的發生風險，從而改善妊娠合并糖尿病患者的不良妊娠結局。一項在322例妊娠或者計劃妊娠的T1DM患者中進行的隨機對照研究[12]結果顯示，速效胰島素類似物門冬胰島素與普通人胰島素降低HbA1c的幅度相似，但是門冬胰島素組的平均餐后血糖增幅要顯著低于普通人胰島素組。而且在該研究中，門冬胰島素組孕婦嚴重低血糖事件、夜間嚴重低血糖事件的發生風險，較普通人胰島素組孕婦均有降低趨勢，風險降低分別為28%與52%。同時，該研究中門冬胰島素組整體治療滿意度顯著優于普通人胰島素組(87.6±12.0 vs 83.4±15.3，P=0.031)。另一項為期1年的研究[13]共納入2420例糖尿病患者，對門冬胰島素的抗體反應進行分析評價。結果顯示，門冬胰島素能和普通人胰島素一樣被人體很好地耐受，且絕大部分糖尿病患者不產生特異性抗體。

胰島素泵治療是采用人工智能控制的胰島素輸入裝置，通過持續皮下輸注胰島素的方式，最大程度模擬胰島素的生理性分泌模式，從而更好地控制血糖。所以胰島素泵治療妊娠合并糖尿病有效、安全，可以作為孕期控糖的優化治療手段。2014版《中國胰島素泵治療指南》[14]推薦，T1DM患者妊娠期胰島素總量設定為基礎和餐時劑量各50%。孕前0.6IU/kg，孕早期(1～3個月)0.7IU/kg，孕中期(4～6個月)0.8IU/kg，孕晚期(7～9個月)0.9IU/kg，足月妊娠(＞38孕周)1.0IU/kg。孕中期后，須選擇其他安全部位置泵，如臀部上方、上臂外側等。

結 語

妊娠合并糖尿病可能會對母嬰造成不良影響，臨床上對妊娠合并糖尿病的管理要把握治療時機與血糖控制目標，進行及時有效地治療。需要進行藥物治療時，應選擇胰島素。胰島素種類和劑型多樣，速效胰島素類似物兼顧安全性和有效性，是治療妊娠合并糖尿病的適宜選擇。同時，在輸注方式上，胰島素泵治療可更有效控制血糖，可以作為孕期控糖的優化治療手段。

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