門冬胰島素30——中國2型糖尿病患者的理想選擇

中國人民解放軍第306醫(yī)院 許樟榮

國際糖尿病聯(lián)盟(international diabetes federation，IDF)發(fā)布最新數(shù)據(jù)顯示[1]，2013年全球約有3.82億糖尿病患者；到2035年，糖尿病患者數(shù)量將增加55%，患病人數(shù)將達(dá)到5.92億。可見，糖尿病在全球范圍內(nèi)的流行趨勢非常嚴(yán)峻。我國也是糖尿病流行的重災(zāi)區(qū)，最新數(shù)據(jù)顯示[2]，中國成人的糖尿病患病率為11.6%，前期患病率是50.1%。我國目前約有1.139億糖尿病患者及4.934億糖尿病前期人群，已經(jīng)成為全球糖尿病患病人數(shù)最多的國家。更令人堪憂的是，我國的2型糖尿病確診率低(約50%)和血糖控制達(dá)標(biāo)率較低，應(yīng)用不同治療方案的2型糖尿病患者糖化血紅蛋白(Hemoglobin A 1c，HbA1c)的達(dá)標(biāo)率(＜7.0%)僅為26.21%～36.12%[3]。專家預(yù)言，未來5到10年，我國將迎來糖尿病并發(fā)癥的高發(fā)時期。為此，分析我國糖尿病的發(fā)病特點(diǎn)，探討適合我國的糖尿病治療策略，提高我國糖尿病的血糖控制達(dá)標(biāo)率迫在眉睫。

我國2型糖尿病的患病特點(diǎn)分析

1. 餐后高血糖更顯著

我國2型糖尿病患者餐后高血糖比例較高，在新診斷的糖尿病患者中，單純餐后血糖升高者占近50%[4]。其中的原因主要包括以下幾種。

1.1 碳水化合物攝入量較高

中西方的膳食結(jié)構(gòu)存在很大差異，西方膳食的能量主要來源為蛋白質(zhì)和脂肪，而中國膳食的能量來源以谷物為主，碳水化合物的攝入量較高。而在三大營養(yǎng)物質(zhì)中，碳水化合物對餐后血糖的影響最大。研究表明[5]，食物中的蛋白質(zhì)和脂肪分別有35%～60%和10%～15%轉(zhuǎn)變成葡萄糖，而且速度非常緩慢；食物中的碳水化合物90%～100%轉(zhuǎn)化成葡萄糖，餐后5～15min即可在血液中出現(xiàn)。因此，我國糖尿病患者餐后血糖更為常見，而西方則以空腹血糖升高為主。

1.2 胰島β細(xì)胞功能更差，早相胰島素分泌缺失更明顯

中國新診斷2型糖尿病胰島素分泌和胰島素抵抗特點(diǎn)調(diào)查顯示[6]，中國患者胰島素分泌功能下降較胰島素敏感性變化更為嚴(yán)重。而中國人群β細(xì)胞功能異常以早相胰島素分泌減退為主[7]，早相胰島素分泌缺失與餐后血糖升高直接相關(guān)。

2. 中國2型糖尿病患者起始胰島素時血糖更差、起始時間較晚

我國多項(xiàng)大型臨床研究基線資料證實(shí)，中國糖尿病患者起始胰島素治療時HbA1c水平多＞8%，并發(fā)癥患病率高，如表1所示。

一項(xiàng)報道顯示[10]，中國患者起始胰島素時病程多超過6年，病程0～2年與3～5年的患者胰島素應(yīng)用比例為2.1%和7.1%，而在病程為6～10年及10年以上患者中則為20.4%和29.5%。當(dāng)使用使用胰島素治療時，患者往往已連續(xù)多年血糖控制不佳。2011年公布的“2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制狀況調(diào)查報告”顯示[11]，在口服藥聯(lián)合胰島素治療未達(dá)標(biāo)的患者中，52%以上的患者是在確診糖尿病5年后才起始胰島素治療。研究者稱，患者血糖控制不佳，可能與起始胰島素治療的時間較晚有關(guān)。

結(jié)合中國2型糖尿病患者餐后血糖更高、起始胰島素時血糖更差、起始時間較晚的特點(diǎn)，探討適合中國的2型糖尿病治療策略顯得尤為重要。

適合中國2型糖尿病的治療策略探討

1. 降糖治療應(yīng)兼顧空腹和餐后血糖

關(guān)于空腹血糖和餐后血糖對HbA1c水平的貢獻(xiàn)程度雖然尚存在一些爭議，學(xué)者們一致認(rèn)為，HbA1c越接近正常，餐后血糖對HbA1c貢獻(xiàn)越大。一項(xiàng)隊(duì)列研究中[12]，納入290例2型糖尿病患者，通過對HbA1c進(jìn)行分層分析結(jié)果顯示，餐后血糖對全天血糖水平的貢獻(xiàn)率主要取決于患者的平均血糖控制水平，HbA1c水平越接近正常，餐后血糖的貢獻(xiàn)率越高。當(dāng)HbA1c＜7.3%時，餐后血糖對總體高血糖的貢獻(xiàn)率近70%，而當(dāng)HbA1c在7.3%～8.4%范圍內(nèi)時，其貢獻(xiàn)率大約為50%，如圖1所示。在血糖控制更差的人群，空腹血糖的貢獻(xiàn)率大于餐后血糖。

圖1 餐后血糖對總體高血糖的貢獻(xiàn)率

一項(xiàng)納入中國臺灣121例未使用胰島素治療的2型糖尿病患者的研究[13]，對患者進(jìn)行動態(tài)血糖監(jiān)測，并根據(jù)HbA1c的五分位水平分為5組(范圍5.7%～12.7%)。結(jié)果顯示，對于血糖控制良好的亞洲2型糖尿病患者(HbA1c最低五分位組)，餐后血糖對于總體高血糖和餐后4h高血糖的貢獻(xiàn)率大于空腹血糖；而對于血糖控制差或很差(評價HbA1c達(dá)10.0%)的患者，餐后血糖與空腹血糖或餐前血糖同等重要。

餐后高血糖的危害同樣也得到了多個研究的證實(shí)。大量的流行病學(xué)研究證實(shí)，餐后血糖的峰值與心血管事件發(fā)生及死亡的相關(guān)程度較空腹血糖高。DECODE研究表明[14]，無論空腹血糖水平如何，隨著餐后血糖升高，死亡的危險度增加，但與此相反的結(jié)論并不成立，即在同一設(shè)定的餐后血糖水平下，空腹血糖并不是死亡危險度的決定因素。一項(xiàng)對505例2型糖尿病患者隨訪長達(dá)14年的前瞻性、縱向調(diào)查結(jié)果顯示[15]，空腹血糖對心血管事件及全因死亡均無預(yù)測價值，而午餐后2h血糖和HbA1c在校正性別、年齡、糖尿病病程、體質(zhì)指數(shù)、吸煙、收縮壓、舒張壓等因素后，仍均可獨(dú)立預(yù)測心血管事件(分別HR 1.452，P=0.021和HR=1.732，P=0.004)和全因死亡(分別HR 1.846，P=0.001和HR=1.896，P=0.004)。

表1 大型研究中中國糖尿病患者起始胰島素時的基線情況

因此，為了改善糖尿病的預(yù)后，在降低空腹血糖的同時，應(yīng)注意降低餐后血糖。實(shí)際上，很多權(quán)威的糖尿病治療指南，均認(rèn)可餐后血糖達(dá)標(biāo)的重要意義，CDS指南[4]推薦非空腹血糖目標(biāo)值為≤10.0mmol/L，ADA指南[16]也推薦餐后血糖的峰值應(yīng)＜10.0mmol/L。

2. 適時啟動胰島素治療，保護(hù)殘存的β細(xì)胞

眾所周知，2型糖尿病是進(jìn)展性疾病，隨著β細(xì)胞功能的不斷下降，血糖將越來越難以控制。不斷攀升的血糖會對β細(xì)胞產(chǎn)生“糖毒性”，而糖毒性使β細(xì)胞儲備的胰島素耗竭，并使胰島素敏感性下降。糖毒性是可逆的，通過補(bǔ)充外源性胰島素，盡快使血糖減低，可使β細(xì)胞得到休息，進(jìn)而使β細(xì)胞功能得到部分恢復(fù)，使疾病的進(jìn)程得到逆轉(zhuǎn)。

研究證實(shí)，在糖尿病早期給予短期胰島素強(qiáng)化治療，可以誘導(dǎo)出一個較長的“蜜月期”，期間患者通過飲食和運(yùn)動治療就可以維持血糖正常。我國翁建平教授牽頭的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究[17]，比較了在新診斷2型糖尿病患者中給予短期(2周)胰島素強(qiáng)化治療和短期口服降糖藥治療，患者胰島β細(xì)胞功能和糖尿病緩解率的不同。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后體現(xiàn)β細(xì)胞功能的Homa-β指數(shù)和急性胰島素反應(yīng)有明顯的改進(jìn)，胰島素治療組升高更明顯。在所有得到緩解的患者中隨訪1年后，胰島素組出現(xiàn)的急性胰島素反應(yīng)改善一直存在，但口服降糖藥組急性胰島素反應(yīng)卻出現(xiàn)明顯下降。

2013年初，中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會發(fā)布的《成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用的中國專家共識》[18]中推薦，對于2型糖尿病患者而言，盡早啟動胰島素治療能減輕胰島β細(xì)胞的負(fù)荷，盡快糾正高血糖狀態(tài)，迅速解除高糖毒性，改善胰島抵抗，保護(hù)甚至逆轉(zhuǎn)殘存β細(xì)胞功能。《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]推薦，新發(fā)2型糖尿病患者如有明顯的高血糖癥狀(HbA1c＞9%或空腹血糖＞11.1mmol/L)、發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒，可首選胰島素治療，并推薦進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療；新診斷糖尿病患者與1型糖尿病鑒別困難時，可首選胰島素治療；2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，若血糖仍未達(dá)到控制目標(biāo)(HbA1c≥7%)，即可開始口服藥和胰島素的聯(lián)合治療；在糖尿病治療過程中(包括新診斷的2型糖尿病)，出現(xiàn)無明顯誘因的體重顯著下降時，應(yīng)盡早使用胰島素治療。

門冬胰島素30從起始到強(qiáng)化，全程兼顧空腹和餐后血糖

門冬胰島素為速效胰島素類似物，門冬胰島素30是一種預(yù)混胰島素類似物，含有30%的速效成分即門冬胰島素，而70%為中效成分即魚精蛋白門冬胰島素，這樣既可提供降低餐后血糖的速效胰島素成分，也提供了降低空腹和基礎(chǔ)血糖的中效胰島素成分。而預(yù)混胰島素類似物與預(yù)混人胰島素相比，其速效部分起效時間更短，維持時間短，即快速起效，快速回落，更符合生理性胰島素的分泌特征。

1. 使用靈活方便，適應(yīng)征更廣泛

門冬胰島素30中的速效部分相比常規(guī)人胰島素，注射后起效更迅速，可以餐前注射，進(jìn)餐無需等待，使用更方便，患者依從性更好。

《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]指出，起始胰島素的治療選擇可選用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素(包括預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物)，根據(jù)患者血糖水平，可選擇每日1次或每日2次的注射方案；對于胰島素強(qiáng)化治療，可選用基礎(chǔ)－餐時胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物的注射方案。2型糖尿病隨著病情的進(jìn)展，需要不斷調(diào)整胰島素治療方案，因此，在2型糖尿病其起始胰島素治療到強(qiáng)化胰島素治療的整個過程中，可以根據(jù)患者個體血糖控制的情況，選擇預(yù)混胰島素類似物——門冬胰島素30每日1次、每日2次或每日3次注射。

值得一提的是門冬胰島素30具有更廣泛的適用人群，2011年產(chǎn)品說明書將適應(yīng)人群更新為包括年齡≥10歲的兒童及青少年以及年齡≤75歲的老年人。

2. 全面降低空腹、餐后血糖及HbA1c，兼顧降糖治療的有效性及安全性

門冬胰島素30作為口服降糖藥控制不佳患者的胰島素起始治療方案，能更好地改善餐后血糖水平，更全面地控制血糖，且不增加低血糖事件的發(fā)生風(fēng)險。A1chieve研究觀察了門冬胰島素30在2型糖尿病臨床治療的安全性和療效[19]，總體研究人群中包括8578例中國患者，既往曾用或未采用藥物治療，但血糖控制不佳，起始門冬胰島素30治療，隨訪24周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總體人群的所有低血糖事件、重度低血糖事件、夜間低血糖事件發(fā)生率(次/人年)分別從基線時2.32、0.15、0.58下降至1.54、0.00、0.28(Fisher精確概率檢驗(yàn)P<0.05、P<0.01、P<0.01)；基線時，總體研究人群的HbA1c為(9.5±2.3)%，治療24周后下降至(7.0±1.0)%(P<0.01)；空腹和餐后2h血糖分別下降(3.5±3.6)mmol/L和(5.5±5.0)mmol/L(均P<0.01)；該研究的亞組人群，由預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)為門冬胰島素30治療，24周后發(fā)現(xiàn)，各類低血糖事件顯著降低，HbA1c也顯著下降，均P<0.01。該研究證實(shí)，血糖控制不佳的中國2型糖尿病患者，無論既往是否接受過口服降糖藥治療或胰島素治療，接受門冬胰島素30治療24周后耐受性和安全性良好，顯著改善血糖控制。另一項(xiàng)國際開放性、非隨機(jī)、非干預(yù)臨床觀察性試驗(yàn)——IMPROVETM研究也顯示[20]，門冬胰島素30起始治療26周后，患者HbA1c、空腹血糖水平及重度低血糖事件發(fā)生率均顯著降低，從而也證明了門冬胰島素30在2型糖尿病患者起始治療中對有效性和安全性的兼顧。

門冬胰島素30每日3次注射的胰島素強(qiáng)化治療方案同樣顯示出良好的降糖有效性和安全性。國內(nèi)由楊文英教授牽頭的一項(xiàng)為期24周的多中心、隨機(jī)、平行對照研究顯示[21]，門冬胰島素30每日2次或3次注射均可在2型糖尿病患者中直接起始胰島素治療。該研究共納入321例未使用過胰島素、血糖控制不佳的2型糖尿病患者，隨機(jī)進(jìn)入門冬胰島素30每日2次或門冬胰島素30每日3次治療組，結(jié)果顯示兩組人群的HbA1c水平均獲明顯改善，門冬胰島素30每日2次組平均下降2.48%±1.07%，門冬胰島素30每日3次組平均下降2.81%±0.07%；而每日3次組較每日2次組的HbA1c下降更顯著(-0.33%；P<0.01)；兩組之間重度和輕度低血糖的發(fā)生率均無明顯差異。從而提示門冬胰島素30每日2次注射與每日3次注射均能夠很好地降低HbA1c，每日3次注射并不增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險。

3. 經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢

成本-效果分析也是衡量藥物的一項(xiàng)重要因素，門冬胰島素30同樣具有一定的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。一項(xiàng)門冬胰島素30與口服降糖藥治療2型糖尿病的成本-效果分析研究中[22]，門冬胰島素30組與其他兩組口服藥組(二甲雙胍腸溶膠囊+格列美脲片+阿卡波糖片；甲雙胍片+格列美脲片+瑞格列奈片)，總有效率無差異，但門冬胰島素30組更節(jié)約成本。在一項(xiàng)評價應(yīng)用預(yù)混人胰島素的中國2型糖尿病患者轉(zhuǎn)用雙時相門冬胰島素30的長期經(jīng)濟(jì)與健康結(jié)果的研究中[23]，根據(jù)患者從使用預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)用雙時相門冬胰島素30治療26周后的臨床數(shù)據(jù)，模擬終身結(jié)果，結(jié)果顯示總直接醫(yī)療成本減少4485元，質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)增加0.654年，這表明門冬胰島素30具有顯著的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。

綜上所述，基于中國2型糖尿病患者的患病特點(diǎn)，碳水化合物攝入量較高，胰島β細(xì)胞功能更差，早相胰島素分泌受損更嚴(yán)重，導(dǎo)致餐后高血糖更明顯；起始胰島素時血糖更差、起始時間較晚。為此，應(yīng)根據(jù)患者的特點(diǎn)，重視降低餐后血糖，盡早起始胰島素治療，以盡早保護(hù)日漸衰竭的β細(xì)胞。門冬胰島素30可以每日1次或每日2次注射起始治療，也可以每日3次注射進(jìn)行強(qiáng)化降糖，劑量調(diào)整靈活，可全面降低空腹及餐后血糖，降低HbA1c，且低血糖發(fā)生風(fēng)險小，并有一定的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢，門冬胰島素30是中國2型糖尿病患者治療的理想選擇。

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