口服降糖藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者的新選擇

上海長征醫院內分泌科 石勇銓

2 型糖尿病是一種進展性疾病。根據最新的統計數據，全球糖尿病患者總數達到3億7千萬。我國糖尿病患病率仍在持續攀升，目前已達11.6%，其中90%以上為2型糖尿病[1]。我國2型糖尿病患者的體質指數(body mass index，BMI)平均約為25kg/m2，其中肥胖亞組血糖控制更差、并發癥發生率更高、生存質量更差[2]。隨著多年前英國糖尿病前瞻性研究(the UK Prospective DiabetesStudy，UKPDS)結果的發布，人們認識到，早在糖尿病確診的10～12年前，胰島β細胞功能已經開始以大約每年5%的速度逐漸遞減，截止糖尿病確診時，已經有將近50%的胰島β細胞功能喪失；即便開始藥物治療，無論采取何種方案(磺脲類降糖藥、二甲雙胍或胰島素)，隨著病程的進展，β細胞功能仍將不斷減退，血糖控制情況也隨之惡化。口服降糖藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者常需采取注射降糖治療。目前臨床常用的注射降糖治療藥物主要包括胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑和胰島素。本文將對這兩種注射降糖方案的作用進行評析。

降糖療效比較

迄今為止，胰島素被認為是糖尿病患者最有效的治療藥物，具有最強的降糖療效。而新型的注射降糖治療藥物GLP-1受體激動劑則通過葡萄糖依賴性促進胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，從而降低血糖。此外，GLP-1受體激動劑還可延緩胃排空、增加飽腹感，減少熱量攝入。因此，這類藥物具有降低血糖和減輕體重的雙重作用，特別適用于超重或肥胖的2型糖尿病患者。目前，已經有多項頭對頭的隨機對照臨床試驗(randomized control trial，RCT)研究這兩者降糖療效的差異。一項隨機、多中心、開放、平行對照研究[3]入選了416例新診斷的中國2型糖尿病患者，隨機分為艾塞那肽組、胰島素組和吡格列酮組。經過48周的治療，3組糖化血紅蛋白(hemoglobin A 1c，HbA1c)較基線分別的下降分別為1.8%、1.7%和1.5%，艾塞那肽組HbA1c的降幅與胰島素組無統計學差異。艾塞那肽組葡萄糖體質指數、體重、血壓和血脂的改善幅度最更大 。另一項與預混門冬胰島素70/30對比研究[4]顯示，在二甲雙胍和磺脲類藥物聯合治療血糖控制不佳的肥胖2型糖尿病患者中，加用艾塞那肽與加用預混門冬胰島素治療相比，兩組間HbA1c降幅相似，但艾塞那肽組減輕餐后血糖波動的療效更佳 。國外的薈萃分析[5]顯示，在口服降糖藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，添加GLP-1受體激動劑與胰島素治療的療效相似，兩組HbA1c降幅分別為1.2%和1.1%；GLP-1受體激動劑降低餐后血糖更優，而胰島素降低空腹血糖更優 。中國的一項薈萃分析[6]顯示，GLP-1類似物較甘精胰島素可多降低0.18%的HbA1c。DURATION-3研究[7]顯示，艾塞那肽周制劑(2mg，每周1次)治療3年后，艾塞那肽周制劑(2mg，每周1次)其降低HbA1c的療效顯著優于甘精胰島素(-1.01% vs -0.81%，P=0.03) 。

不良反應

1. 低血糖風險

胰島素最常見的不良反應即為低血糖反應，對于低血糖風險的擔心是患者不愿意及早起始胰島素治療的主要原因之一。GLP-1受體激動劑的降低血糖作用呈葡萄糖依賴性的特征，故低血糖發生風險低。一項納入2515例2型糖尿病患者的前瞻性、觀察性研究[8]顯示，艾塞那肽治療組的低血糖發生率為18.4%，明顯低于胰島素治療組的36.8%；艾塞那肽治療組達到復合終點(HbA1c＜7.0%、無體重增加且無低血糖事件)的患者比例顯著高于胰島素治療組(25.9% vs 10.0%) 。我國開展的一項納入239例患者的為期16周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究[9]顯示，服用二甲雙胍或二甲雙胍加磺脲類藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者聯用艾塞那肽組低血糖發生率低，僅1例發生嚴重低血糖，且該例為艾塞那肽聯用二甲雙胍加磺脲類藥物患者 。

2. 其他不良反應

除了低血糖風險以外，胰島素還可能帶來體重增加、水腫等不良反應，胰島素注射部位還可能發生皮下脂肪增生或萎縮。此外，少數患者可能出現局部皮膚瘙癢、皮疹等過敏反應。而GLP-1受體激動劑為胃腸道癥狀受體激動劑，常見不良反應為胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐等，主要見于治療初始階段治療時，不良反應可隨時間延長逐漸減輕。對于GLP-1受體激動劑或相關產品其他成分過敏的患者禁止使用該類藥物。對于伴有明顯的高血糖癥狀、發生酮癥或酮癥酸中毒的2型糖尿病患者，即使患者超重或肥胖，胰島素仍是首選治療方案，待患者血糖得到良好控制和癥狀得到顯著緩解后，可再根據病情確定后續的治療方案。

GLP-1受體激動劑和胰島素對體重的影響

肥胖與2型糖尿病的發生、發展和結局都密切相關[10]。在血糖控制方面，BMI值高的糖尿病患者的血糖達標比BMI值低的患者更加困難。這是由肥胖本身和肥胖帶來的一系列并發癥所決定的。肥胖患者因基礎體重較重，多有攝入多而消耗少的問題，而這種能量上的不平衡，就會帶來高血糖；而后是脂肪的堆積、胰島素抵抗的加重、胰島β細胞功能衰減，進而導致血糖的進一步升高。并且這種能量上的不平衡還與高血壓、血脂異常等心血管危險因素相關。GLP-1受體激動劑可通過延緩胃排空、抑制食欲、減少食物攝入發揮減輕體重的作用，且在減輕體重的同時并不影響骨密度[11]。薈萃分析[12]顯示，無論是否患有糖尿病，GLP-1受體激動劑治療均可使BMI≥25kg/m2的患者體重減輕(糖尿病患者和非糖尿病患者分別減輕2.8kg、3.2kg) 。一項入選2965例2糖尿病患者的為期1年的觀察性研究[13]顯示，起始GLP-1受體激動劑治療可減輕患者體重4.5kg，而胰島素治療則導致患者體重增加1.5kg 。另一項來自中國的納入416患者的為期48周的多中心平行對照臨床研究[3]顯示，艾塞那肽組較基線降低患者體重3.5kg，而胰島素組患者的體重較基線升高1.0kg[3]。因此，胰島素在超重或肥胖的2型糖尿病患者中不是理想的治療選擇，而GLP-1受體激動劑可以給患者降低體重的額外獲益。

對胰島β細胞功能的影響

胰島β細胞功能的進行性衰退是導致胰島素分泌減少以致血糖水平進行性升高進展的關鍵原因。不論是1型糖尿病還是2型糖尿病，隨著病程的進展必將出現β細胞功能衰退。因而及早保護β細胞功能將有助于延緩糖尿病進展。磺脲類藥物、胰島素等傳統降糖藥物不能阻止β細胞功能的衰退，而與傳統降糖藥物不同相反，新型降糖藥物GLP-1受體激動劑可顯著改善β細胞存活和功能。基礎研究[14-16]顯示，GLP-1受體激動劑可促進β細胞復制和新生，抑制β細胞凋亡、增加β細胞數量、重建胰島結構和功能的穩態平衡。同樣，臨床研究也證實，GLP-1受體激動劑具有保護胰島β細胞功能的作用。Fehse等[17]的研究發現，艾塞那肽與葡萄糖聯合靜脈輸注，可以恢復2型糖尿病患者的胰島素第1相分泌，增加胰島素的第2相分泌。Bunck等[18]進行的RCT研究比較了艾塞那肽與甘精胰島素對β細胞功能的影響，結果顯示，艾塞那肽治療3年的降糖療效與甘精胰島素相似，但改善β細胞胰島素分泌功能的作用卻顯著優于甘精胰島素。在肥胖的2型糖尿病患者中，艾塞那肽治療52周可增加C-肽水平，其增幅較甘精胰島素組高2.46倍[19]。在Confidence中國研究[3]中發現，中國新診斷2型糖尿病患者中，艾塞那肽治療48周可顯著增加葡萄糖處置指數(disposition index，DI)，顯著優于胰島素和吡格列酮治療組(1.3 vs 0.5 vs 0.43，P=0.027)[3]。

對胰島素抵抗的影響

胰島素抵抗是2型糖尿病的主要發病機制之一。在超重或肥胖的2型糖尿病患者中，胰島素抵抗更加嚴重，常伴有高胰島素血癥；胰島素治療既可加重高胰島素血癥，又可導致體重增加，故可能進一步加重這類患者的胰島素抵抗。臨床前研究顯示，GLP-1具有增加骨骼肌和肝臟攝取葡萄糖的作用。臨床研究[20,21]則顯示，在肥胖的2型糖尿病患者(BMI 25～40kg/m2)中，艾塞那肽改善胰島素抵抗的作用優于格列美脲和二甲雙胍。在1型糖尿病以及多囊卵巢綜合征患者中，艾塞那肽治療可改善胰島素敏感性[22,23]。一項為期3年的RCT研究[24]入選69例二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，受試者隨機分為接受艾塞那肽(n=36)或甘精胰島素(n=33)治療，分別于基線、52、56、172周時進行正糖鉗夾試驗，結果顯示，艾塞那肽治療可改善胰島素敏感性，并且該效應在停藥后仍持續存在，而甘精胰島素治療則對胰島素敏感性未見顯著影響。

胰島素與GLP-1受體激動劑的聯用

2008年，一項正式的關于GLP-1受體激動劑與基礎胰島素聯用的研究[25]開始進行。入組患者分別接受最佳劑量的甘精胰島素與GLP-1受體激動劑或者安慰劑聯用 。與安慰劑組相比，使用GLP-1受體激動劑組的患者HbA1c下降了0.7%，而低血糖發生率無明顯差異，但比起安慰劑組的體重升高，GLP-1受體激動劑組的體重下降。自從這個研究于2011年被報道之后，類似的研究相繼涌現。Eng及其同事于2014年的薈萃分析[26]指出 ，與單獨使用基礎胰島素相比，聯用GLP-1與基礎胰島素可以降低HbA1c達0.44%，降低體重3.22kg，而低血糖事件無明細差異而低血糖事件無明顯差異。與使用基礎-餐時胰島素的治療方案相比，使用基礎胰島素+GLP-1受體激動劑的方案可以降低HbA1c0.1%，組間無統計學差異，但體重下降達5.66kg。由于強有力的證據的支持，2015年美國糖尿病學會(American Diabetes Association，ADA)將基礎胰島素+GLP-1受體激動劑的聯合注射方案已經納入了被寫入了ADA指南推薦降糖治療路徑。

結 語

GLP-1受體激動劑作為糖尿病藥物治療領域的新生力量之一，具有葡萄糖水平依賴性的降糖療效。其降低血糖的作用與基礎胰島素接近，而低血糖風險顯著下降。此外，GLP-1受體激動劑還可顯著減輕體重、保護胰島β細胞功能、改善胰島素抵抗。降低血壓、糾正血脂異常、改善NAFLD，有助于降低超重或肥胖2型糖尿病患者的心血管風險。因此，對于口服降糖藥治療血糖控制不佳的患者，通常需要考慮起始注射降糖藥物治療，GLP-1受體激動劑具有上述改善多重代謝異常的綜合益處，可作為這類患者的重要治療策略。未來GLP-1受體激動劑與基礎胰島素的聯用可能也將受到更多的重視。

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