肥胖與骨質(zhì)疏松的關(guān)系研究進展

同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科 王琳 張克勤

張克勤 主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科主任。1984年本科畢業(yè)于上海第一醫(yī)學(xué)院(現(xiàn)復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院)醫(yī)療系，1987年在北京協(xié)和醫(yī)院獲內(nèi)分泌碩士學(xué)位，2001年在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院獲內(nèi)分泌博士學(xué)位。曾經(jīng)在美國密蘇里大學(xué)完成兩年半博士后訓(xùn)練。有厚實的內(nèi)分泌臨床工作基礎(chǔ)，對內(nèi)分泌各種疑難雜癥積累了經(jīng)驗，尤其對糖尿病、骨代謝病有深入研究。曾經(jīng)擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松與骨礦鹽疾病分會全國常委，現(xiàn)任上海市骨質(zhì)疏松學(xué)會副主任委員、上海市糖尿病康復(fù)學(xué)會常委、上海市內(nèi)分泌學(xué)會委員。曾經(jīng)獲得國家自然科學(xué)基金課題2項、省部級課題5項。主編專著1本，發(fā)表SCI論文和中華牌雜志論文多篇。

肥胖是一種多因素引起的慢性代謝性疾病，以體內(nèi)脂肪細胞的體積和細胞數(shù)量的增加致使體脂所占體重的百分比異常增高，并在某些局部過多沉積為特點。2005年，中國營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查公布我國居民超重和肥胖患病率之和為23.2%、超重患者為2.115億人、肥胖患者為6844萬人。肥胖患病率呈全球性增長趨勢，是2型糖尿病、高血壓、血脂異常、心腦血管疾病、癌癥的危險因素，被世界衛(wèi)生組織列為導(dǎo)致疾病負擔(dān)的十大危險因素之一，對社會經(jīng)濟、生物學(xué)影響巨大。

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少，骨組織微結(jié)構(gòu)遭到破壞、骨強度減弱，導(dǎo)致骨脆性以及骨折風(fēng)險增加為主要表現(xiàn)的臨床常見代謝性骨病，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為骨骼疼痛、身材縮短和脆性骨折。2003～2006年全國性大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示，50歲以上人群，約有6944萬人患有骨質(zhì)疏松癥，近21000萬人存在低骨量。

肥胖和骨質(zhì)疏松癥均是由各種高危環(huán)境因素、多種易感基因累加效應(yīng)所致，為多基因復(fù)雜遺傳病。但對于肥胖和骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)系，目前尚存在爭議。

體重與骨密度的關(guān)系

通常認為，超重或肥胖可以防止機體出現(xiàn)骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)疏松性骨折[1,2]。體重增加通常與骨密度增加有關(guān)，同樣，低體重或體重劇烈下降也經(jīng)常與骨密度降低相伴。有研究[3-5]表明，超重或肥胖與青少年和成人的骨骼大小及強度呈正相關(guān)。故有些進食紊亂如神經(jīng)性厭食等導(dǎo)致體重快速下降時，通常伴有骨密度減低及骨骼健康水平下降[6,7]。此外，體重或體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)較低的女性運動員更傾向于擁有較低的骨密度[8]。黎巴嫩的一項研究[9]調(diào)查了3989名年齡在19～92歲本國女性骨密度，調(diào)查研究結(jié)果顯示，與正常體重女性的前臂骨密度相比，肥胖和超重女性的前臂骨密度更高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明肥胖對于女性前臂骨密度具有保護作用。在我國膠東半島沿海地區(qū)，楊春云等[10]對3879名居民身高、體重和骨密度進行了多中心、多階段整群抽樣調(diào)查。測定后發(fā)現(xiàn)，腰椎和股骨骨密度隨體重、BMI的增加而增高，低體重和低BMI者骨密度較低，差異具有顯著性。對這種現(xiàn)象的解釋，通常認為較高的體重可對骨骼產(chǎn)生較強的重力負荷和機械刺激。其次，肥胖可導(dǎo)致胰島素抵抗，使得胰腺分泌胰島素增加，而胰島素對成骨細胞具有刺激作用。另外，肥胖患者體內(nèi)比較高的脂肪量可提高芳香化酶活性，使循環(huán)中雌激素水平升高，可能通過減少破骨細胞活性和增加成骨細胞活性的方式來提高骨量[11]。

然而，近年來BMI與骨密度的關(guān)系出現(xiàn)了爭議。近期，一項加拿大人群隊列研究[12]表明，隨著肥胖人數(shù)越來越多，主要骨折的發(fā)生率在同期并沒有隨之下降。這項研究提示，低體重可能為骨質(zhì)疏松及其骨質(zhì)疏松性骨折的危險因素，但肥胖并不一定對骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)疏松性骨折具有保護作用。115名BMI在27～30kg/m2、平均年齡34歲的絕經(jīng)前非洲裔和歐洲裔的美國女性通過飲食控制及運動來減輕體重，將BMI減至＜25kg/m2。Kara等[13]觀察1年后發(fā)現(xiàn)，這些女性的骨密度反而較基線值上升，且幅度存在統(tǒng)計學(xué)差異。Corina等[14]分別調(diào)查絕經(jīng)前及絕經(jīng)后女性骨密度，并按其BMI分為正常或低體重組(BMI＜25kg/m2)、超重組(BMI 25～30kg/m2)、肥胖組(BMI＞30kg/m2)等3組，發(fā)現(xiàn)肥胖對于絕經(jīng)后女性的骨保護作用并不顯著。

脂肪含量及肌肉含量與骨密度的關(guān)系

隨著研究的進展，體重這個籠統(tǒng)的概念已經(jīng)逐漸被細分。目前在發(fā)表的文獻中，對體重有貢獻作用的兩種軟組織成分，即機體的脂肪含量和肌肉含量，在對體重和骨密度的貢獻方面，一直存在爭論。許多研究[4,15-17]表明，與體重、BMI相比，肌肉量與骨密度相關(guān)性更強，而脂肪量則與骨密度無明顯相關(guān)性。有報道[18-20]稱，機體的肌肉含量對男性、絕經(jīng)前女性和絕經(jīng)后女性的骨密度起關(guān)鍵作用。然而，一些研究[21,22]認為，機體脂肪含量對于絕經(jīng)后女性骨密度更重要。還有些學(xué)者在另一些研究[23-25]中發(fā)現(xiàn)，機體肌肉含量與脂肪含量對于男性、絕經(jīng)前女性和絕經(jīng)后女性的骨密度均具有重要的預(yù)測作用。Wang等[26]認為，這些爭論源于年齡、性腺發(fā)育階段和體重等因素的干擾。通常，隨著年齡的增加，尤其是絕經(jīng)后，骨密度和肌肉含量減少，體重和脂肪含量增加[27]。除此之外，種族對體重成分和骨密度的關(guān)系的影響不容忽視。Reid等[22,28]曾報道，在白種女性中，機體脂肪含量與骨密度存在正性相關(guān)。然而，一項對中國不同年齡段女性的大規(guī)模臨床調(diào)查[29]發(fā)現(xiàn)，那些機體脂肪含量較高的女性發(fā)生骨質(zhì)疏松、骨量減少或非椎體骨折的風(fēng)險明顯增加。上述說明，機體脂肪含量與肌肉含量對骨密度的作用受多因素影響，較為復(fù)雜。肌肉含量對骨密度的作用主要為肌肉收縮時產(chǎn)生的機械刺激和重力負荷作用，對預(yù)防骨質(zhì)疏松有利。而脂肪對骨密度的作用就紛繁復(fù)雜了，除了也能有一定的重力負荷作用外，脂肪細胞還可分泌諸多脂肪因子和炎性細胞因子，對骨骼產(chǎn)生影響，故目前脂肪組織對于骨密度的相關(guān)性仍不清楚。

不同部位脂肪與骨密度的關(guān)系

脂肪組織按結(jié)構(gòu)和功能，可分為白色脂肪組織和棕色脂肪組織；如果按分布部位，可主要分為內(nèi)臟脂肪組織、皮下脂肪組織和骨髓脂肪。Gilsanz實驗室發(fā)現(xiàn)在年輕人中，皮下脂肪與骨量直接相關(guān)，而內(nèi)臟脂肪則與骨量無關(guān)[30]。Campos等[31]也對青少年脂肪分布與骨密度的關(guān)系進行過研究。他們測量了14～18歲的45名男孩、80名女孩的腰椎、髖部等骨密度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪、內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪的比例均與骨密度呈負相關(guān)，而皮下脂肪在男孩中則對骨密度具有保護作用。Han Seok Choi等在健康查體的男性與女性內(nèi)臟脂肪組織、皮下脂肪組織與骨密度相關(guān)性的研究中，采用CT測得內(nèi)臟脂肪，校正了體重及其他混雜因素(年齡、鍛煉、飲酒、吸煙、女性月經(jīng)狀態(tài))后，得出內(nèi)臟脂肪組織與骨密度呈負相關(guān)的結(jié)論。對于不同的脂肪分布對骨密度產(chǎn)生不同作用的原因，目前還無明確說法，還需進一步深入研究。

骨髓脂肪對骨密度的影響

在用糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)小鼠發(fā)生骨質(zhì)疏松的過程中，人們觀察到在糖皮質(zhì)激素作用下，小鼠骨量減少的同時，骨髓腔中脂肪細胞明顯增多[32]。這種現(xiàn)象提示，局部骨髓腔中脂肪細胞增多，是否也與骨質(zhì)疏松存在關(guān)聯(lián)。人類在出生時骨髓腔中沒有脂肪組織，隨著年齡的增長，骨髓腔中脂肪組織越來越多[33]。Justesen等[34]報道稱在對尸體髂骨骨活檢中發(fā)現(xiàn)，人30歲時骨髓腔中脂肪組織比例約占40%，而到100歲時，此比例可上升至68%。眾所周知，骨髓腔中脂肪組織明顯增加常見于饑餓[35]、酗酒[36]、脊髓損傷[37]和長期臥床[38]，而于此同時，骨密度也隨之下降。 用各種不同的方法進一步對人體進行研究，均證實骨密度減低常伴隨著骨髓腔脂肪組織增多。Meunier[39]曾報道，與年齡匹配的對照組女性相比，骨質(zhì)疏松女性髂嵴中脂肪細胞明顯增多。還有一些骨組織活檢研究[33,39,40]表明，骨髓腔脂肪組織與骨質(zhì)疏松存在相關(guān)性。組織形態(tài)學(xué)檢測同樣提示，骨髓腔脂肪組織與骨形成率呈負相關(guān)[40]。

眾所周知，骨質(zhì)疏松是因為成骨細胞活性相對減弱，而破骨細胞活性相對增強，導(dǎo)致骨重建不平衡所致。那么，骨髓腔中的脂肪細胞對骨形成的負性作用是否與脂肪細胞對成骨細胞的負性影響有關(guān)呢？

在骨髓腔中，存在成骨細胞及脂肪細胞等多種細胞，其中成骨細胞和脂肪細胞具有同源性，均來源于骨髓中的間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)。Friedenstein在上世紀(jì)60年代第一個提出并描述“基質(zhì)成纖維細胞”[41-43]。這些細胞可以在不同的情況下競爭性地向成骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞分化。后續(xù)的一些研究逐漸發(fā)現(xiàn)這些細胞還可以分化為肌細胞、腱細胞、造血支持細胞等，因其來源為中胚層，Caplan將其定義為“間充質(zhì)干細胞(MSCs)”[44]，且該名稱被廣泛接受。骨髓間充質(zhì)干細胞在向成骨細胞、脂肪細胞分化之間存在反向變化關(guān)系，即間充質(zhì)干細胞向脂肪細胞分化增強，即會減弱向成骨細胞分化；反之，間充質(zhì)干細胞如果向成骨細胞分化增強，同樣也會減弱向脂肪細胞的分化。早在1992年，就有人提出“脂肪細胞過剩”假說來解釋骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制[45]，即通過一定的機制引起骨髓間充質(zhì)干細胞分化為成骨細胞減少而脂肪細胞的分化增加，而增加的脂肪細胞可能通過旁分泌分泌脂肪酸、脂肪因子、細胞因子進一步影響干細胞的發(fā)育和功能，最終導(dǎo)致骨丟失、骨質(zhì)疏松。

那么，骨髓腔中的脂肪組織除了在成骨細胞分化源頭上通過競爭作用，抑制成骨細胞數(shù)量外，是否還有其余途徑影響成骨細胞呢？隨著近年來對脂肪組織的不斷研究，既往認為脂肪組織只是能量倉庫的概念已被推翻，脂肪組織同樣具有內(nèi)分泌的功能已逐漸被人接受，骨髓腔中的脂肪細胞分泌的多肽(脂肪因子)、細胞因子可通過自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌的途徑影響成骨細胞。

1. 瘦素

在脂肪細胞分泌的脂肪因子中，瘦素在機體代謝方面具有非常重要的作用。瘦素是一個具有146個氨基酸的蛋白質(zhì)，早在1994年時，就已被洛克菲勒大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)并克隆。既往研究認為該物質(zhì)主要由外周脂肪組織(主要由白色脂肪組織)分泌，其功能主要是抑制食欲和調(diào)節(jié)機體能量代謝。而目前的研究[46]顯示，骨髓中的脂肪細胞亦能合成瘦素。現(xiàn)在我們知道很多細胞，包括未分化的骨髓間充質(zhì)干細胞、造血細胞、脂肪細胞、成骨細胞、破骨細胞上均有瘦素受體表達。早在1999年，Thomas等[47]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)瘦素可以促進骨髓中間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化，促進骨形成，同時抑制其向脂肪細胞分化。不過目前，瘦素對于骨形成的作用仍然具有爭議。

體外實驗和體內(nèi)調(diào)查研究結(jié)果提示，瘦素對骨量具有保護性作用。一方面，Xu等[48,49]發(fā)現(xiàn)瘦素可以刺激骨髓間充質(zhì)干細胞和牙齒干細胞增殖并向成骨細胞分化。對于成骨細胞和軟骨細胞，瘦素可以促進其增殖[50]。此外，大鼠骨折后血清瘦素濃度明顯增加提示瘦素與骨重建之間的關(guān)系為正相關(guān)[51,52]。另一方面，在胎兒生長和發(fā)育過程中，血清瘦素濃度和骨重吸收標(biāo)志物I型膠原交聯(lián)羧基端肽呈負相關(guān)[53]。這些結(jié)果均提示瘦素可能增加骨形成、降低骨重吸收，總體上增加骨量。然而，對于體內(nèi)研究，其情況則要復(fù)雜的多。不同于其他脂肪因子只通過內(nèi)分泌的方式作用于骨，瘦素對骨代謝的影響主要通過兩種機制：內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。相應(yīng)的，目前主要通過兩種方法研究其信號通路：皮下注射給藥和側(cè)腦室注射給藥。在皮下給藥的模型中，研究結(jié)果顯示瘦素對骨形成產(chǎn)生刺激作用。懷孕早期小鼠皮下注射瘦素，可以通過激活軟骨細胞和成骨細胞的分化和增殖明顯增加嬰兒鼠的骨化中心[54]。同樣，瘦素也可以增加小鼠骨礦物質(zhì)沉積率和骨礦物質(zhì)含量[55]。以上均說明瘦素與骨形成之間為正相關(guān)關(guān)系。然而，在側(cè)腦室注射給藥的模型中，瘦素的作用仍不明確。大多數(shù)人認為瘦素通過神經(jīng)系統(tǒng)對骨代謝產(chǎn)生負性作用。Ducy等[56]發(fā)現(xiàn)瘦素通過神經(jīng)系統(tǒng)抑制骨形成。Elefteriou等[57]在研究中也發(fā)現(xiàn)瘦素可作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)，刺激其釋放去甲腎上腺素，而去甲腎上腺素可以與其受體Adrb2(β2腎上腺素能受體)結(jié)合使成骨細胞產(chǎn)生核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)，然后激活破骨細胞，最終降低骨量。然而，瘦素作用于神經(jīng)系統(tǒng)后，神經(jīng)系統(tǒng)究竟如何作用于骨目前仍不能完全闡明。

2007～2012年發(fā)布的有關(guān)血清瘦素和骨密度關(guān)系的文章中，大多數(shù)認為在校正了年齡、性別或激素水平后二者并無明確相關(guān)性，少數(shù)對于瘦素究竟對骨代謝是正性抑或負性的作用意見不一，但均因研究例數(shù)有限難以讓人信服。簡單地從流行病學(xué)方面來看，瘦素與骨密度并無關(guān)聯(lián)；同樣，瘦素也不能作為骨折風(fēng)險的獨立預(yù)測指標(biāo)。總的來說，瘦素作用機制相當(dāng)復(fù)雜，目前無論從生物學(xué)還是流行病學(xué)角度來評價瘦素對骨代謝的作用仍存爭議，我們還需要更多研究來明確。

2. 脂聯(lián)素

又名GBP28或apM1，主要由成熟脂肪細胞分泌并參與多種代謝包括骨代謝。它可通過兩種機制對骨重建產(chǎn)生重大作用：促進MSCs分化為前成骨細胞和促進成骨細胞增殖、成熟。研究顯示，脂聯(lián)素可以促進MSCs向成骨細胞形成的同時抑制脂肪細胞的形成。在這個過程中，環(huán)氧酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)是個關(guān)鍵因子。Lee和其團隊[58]發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素通過COX-2依賴的方式增加堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、骨鈣素(osteocalcin，OC)、Ⅰ型膠原(collagen，Col-Ⅰ)的表達來促進MSCs向成骨細胞分化。與此同時，Yokota[59]發(fā)現(xiàn)，同樣通過COX-2依賴的方式，脂聯(lián)素可以抑制MSCs向脂肪細胞分化。在一定程度上，由于成骨細胞和脂肪細胞起源于同一種細胞，其分化過程中屬于競爭關(guān)系，脂聯(lián)素減少脂肪細胞的數(shù)目也就相當(dāng)于增加了成骨細胞的數(shù)目。所以，脂聯(lián)素在促進MSCs向成骨細胞分化的方面同時具有直接和間接作用。此外，脂聯(lián)素還能促進成骨細胞增殖、成熟、礦化。除了對成骨細胞具有正性調(diào)節(jié)作用外，脂聯(lián)素對破骨細胞也具有負性作用。Oshima等[60]發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素通過抑制巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)和RANKL誘導(dǎo)小鼠巨噬細胞和人類CD14+單核細胞向破骨細胞分化，從而來抑制破骨細胞的骨重吸收活動。總的來說，脂聯(lián)素可以通過促進骨形成、阻礙骨重吸收來增加骨量。

但是，盡管體外實驗提示脂聯(lián)素可以顯著增加骨量，但是在臨床流行病學(xué)調(diào)查中，脂聯(lián)素與骨密度的相互關(guān)系研究卻意見不一致。一些研究者的研究[61-64]結(jié)果顯示，在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性中血清脂聯(lián)素濃度與骨密度并無關(guān)系。而且，他們發(fā)現(xiàn)在骨質(zhì)疏松性骨折和非骨質(zhì)疏松性骨折患者中血清脂聯(lián)素濃度并無顯著差異。然而，絕大多數(shù)研究顯示脂聯(lián)素與骨密度呈負相關(guān)。一項薈萃分析[65]發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平與骨密度呈負反關(guān)系，且獨立于性別和更年期狀態(tài)。而且，脂聯(lián)素水平過度表達可以作為男性椎骨骨折的高風(fēng)險預(yù)測因素。脂聯(lián)素與骨代謝關(guān)系在生物學(xué)方面為正相關(guān)關(guān)系，而在臨床調(diào)查中卻呈現(xiàn)負相關(guān)關(guān)系，這個復(fù)雜的問題可能有以下原因：首先，血清脂聯(lián)素濃度受多種因素影響，包括年齡、性別、種族、吸煙、糖尿病、激素水平等；其次，血清脂聯(lián)素濃度不等同于骨髓中脂聯(lián)素濃度，而骨髓中脂聯(lián)素濃度目前與骨密度關(guān)系并不明確。就目前有關(guān)的體內(nèi)調(diào)查研究顯示，血清脂聯(lián)素水平與骨密度呈負相關(guān)，我們?nèi)孕枰M一步研究以明確人體內(nèi)骨髓中脂聯(lián)素濃度與骨密度的關(guān)系。

3. 抵抗素

由脂肪細胞產(chǎn)生，可以引起胰島素抵抗。可通過PKC、PKA依賴途徑刺激成骨細胞增殖，但對其成熟作用微弱。相對于對成骨細胞的作用，抵抗素對破骨細胞的作用較強，可以增加破骨細胞數(shù)量[66]。所以，總體來說抵抗素對于骨密度呈負性作用。

其余脂肪因子如內(nèi)脂素(Visfatin)，目前臨床上并沒有發(fā)現(xiàn)與骨密度有相關(guān)關(guān)系，而目前沒有趨化素(chemerin)、絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)、網(wǎng)膜素-1(Omentin-1)等與骨密度相關(guān)的文獻發(fā)表。

綜上所述，體重、肥胖與骨代謝的關(guān)系目前看來是錯綜復(fù)雜的。對骨質(zhì)疏松而言，沒有什么水平的BMI是安全的，臨床上需要實際測定骨密度的每年變化率，依此制定個體化的預(yù)防和治療方案。

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