中醫藥用于2型糖尿病的中國證據

北京中醫藥大學東直門醫院腎病內分泌科2區 趙進喜 王世東 申子龍

趙進喜 博士、主任醫師、教授、博士生導師。現為國家中醫藥管理局內分泌重點學科帶頭人，北京中醫藥大學東直門醫院大內科副主任，北京中醫藥大學第一臨床醫學院中醫內科學教研室主任。兼任現任世界中醫藥學會聯合會糖尿病專業委員會副會長兼秘書長、內分泌專業委員會副會長、中華中醫藥學會糖尿病分會副主委。擅長于治療糖尿病及其并發癥、腎病、內分泌代謝病等疑難雜癥。發表論文90余篇，著有《內分泌代謝病中西醫診治》等學術著作與科普著作2 2 部。曾主持國家“十五”科技攻關與“十一五”科技支撐重大項目糖尿病腎病課題。科研成果獲國家科技進步二等獎1項、中華中醫藥學會科技一等獎1項、二等獎4項。

近年來，糖尿病患病人數逐年增長，由此引起的心、腦、腎、眼底、足等血管神經并發癥成為患者致死、致殘、致盲的重要原因，給我國社會和經濟發展帶來了沉重負擔[1]。如何發揮中醫藥作用，減少糖尿病及其并發癥發病與致死、致殘、致盲率，提高患者生存質量，已成為醫學界日益關注與重視的熱點問題。而單味中藥及有效組分、中藥復方等治療2型糖尿病取得了一系列臨床和實驗證據。謹總結報告如下。

中醫藥在糖尿病治療中的地位

中國是認識糖尿病最早的國家之一，古稱“消渴病”，早在《內經》就有系統論述，提出了脾癉、消渴、消癉等相關病名。《素問·奇病論篇》指出：“有病口甘者，病名為何？何以得之？岐伯曰：此五氣之溢也，名為脾癉，此肥美之所發也。此人必數食甘美而多，肥也。肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢。轉為消渴。”指出過食肥甘厚膩可成脾癉，脾癉進一步發展，可轉為消渴。東漢·張仲景《金匱要略》更認為消渴病發生與脾胃肝腎相關。晉·陳延之《小品方》提出消渴病“小便至甜”，即典型糖尿病臨床表現。消渴病發病多在體質易感因素基礎上，再加過食肥甘厚膩，勞逸失度，情志失調，藥石所傷，外感六淫所致[2]。而對糖尿病的病機，醫家有陰虛燥熱、氣陰兩虛、瘀血阻滯、脾虛、肝郁、腎虛、痰濕、毒邪致病等說[3]。高思華教授[4]提出糖尿病肝脾腎同病觀點。仝小林教授[5]認為糖尿病病程隨郁熱虛損不斷加重。我們基于《內經》“壯火食氣”理論結合臨床實踐，提出糖尿病基本病機為熱傷氣陰，臨床重視清熱解毒、益氣養陰治法。臨床證候學調查發現內熱證與糖脂代謝及胰島功能水平密切相關，實驗研究證實“熱傷氣陰”的實質，即是以糖脂代謝紊亂為病理基礎的內生火熱之邪，耗傷機體正氣，導致胰島β細胞功能損傷，進而調亡[6,7]。呂仁和教授[8]基于《內經》認識，提出糖尿病實際上包括脾癉、消渴、消癉3個階段，即糖尿病前期、臨床期與并發癥期，所以主張分期辨證治療，并在上世紀80年代就提出糖尿病綜合防治的“二五八”方案，把延緩并發癥發生、發展與提高生存質量，即長壽與健康作為兩個目標，重視血糖、血脂、血壓、體重、癥狀等指標以綜合評價療效，強調發揮中西醫綜合治療和個體化治療的優勢，在實際應用中取得良好療效，并受到患者歡迎。而回顧既往中醫藥文獻，重視個案和經驗總結，雖然也有一些隨機對照研究，但多缺少嚴格的科研設計或質控缺位，因而科學性較差。近期，隨著中醫和中西醫科研工作的深化，許多中醫學者和中西醫結合學者重視循證醫學精神，運用單味藥和中藥復方治療糖尿病及其并發癥，取得很多新成果。

單味中藥及其有效組分治療糖尿病研究進展

單味中藥及其有效組分治療糖尿病研究報告較多，如中藥黃連的有效組分小檗堿(又稱黃連素)。于秀辰等[9]研究發現，黃連素作為輔助藥物治療糖尿病，臨床療效較好，并且對于伴有胃腸神經病變出現便秘等癥狀者，應用黃連素可以使之大便恢復正常，而大便稀薄、次數增多者，亦可使之恢復正常。Gu等[10]研究發現，黃連素可能通過下調高水平的游離脂肪酸來發揮其治療糖尿病的作用。Zhao等[11]研究發現，黃連素可通過調節肝基因的表達從而達到持久降糖作用。李路丹等[12]研究發現，鬼箭羽在降低2型糖尿病大鼠血糖的同時，對大鼠的全血黏度等血液流變學指標也均有改善。李娟娥等[13]研究發現，鬼箭羽可改善2型糖尿病大鼠糖脂代謝紊亂，提高胰島素的敏感性。趙保勝等[14]研究發現，桑葉可有效降低KKAy小鼠血糖，并明顯降低TLR2、TLR4 mRNA表達，提示其降糖作用可能與降低TLR2、TLR4 mRNA表達，抑制炎癥發展有關。費曜等[15]研究發現，梔子各提取物能在一定程度上降低2型糖尿病大鼠的高血糖和高血脂，其中梔子水提物為其降糖調脂的有效部位，京尼平苷對降低血清胰島素、提高胰島素敏感指數和調節血脂都有明顯療效，而西紅花苷調節血脂的效果較為突出。姚冬冬等[16]研究發現，梔子苷能夠有效改善糖尿病模型小鼠的高血糖癥狀，并增加血漿胰島素水平，其作用可能與促進胰島β細胞增殖，激活胰島素受體下游Akt通路有關。季峰等[17]研究發現，玉竹多糖對糖尿病小鼠胰島β細胞的破壞有一定的抑制作用，并能改善血脂紊亂， 尤其可降低甘油三脂水平。馮劼[18]研究發現，人參皂苷Rg1對糖尿病小鼠有降糖作用，并可增強肌肉對葡萄糖的處理能力，使肌糖原合成增加，維持體內糖代謝的穩態。此外有文獻報道丹皮多糖、桑葉總黃酮、黃芪總黃酮、羅漢果皂苷、玉竹提取物A等均可改善胰島素敏感性，修復胰島β細胞，從而發揮降糖作用[19]。

中藥復方治療糖尿病的研究進展

中藥復方為治療糖尿病及其并發癥臨床常用措施。姜淼[20]將60例2型糖尿病患者隨機分為2組，治療組、對照組各30例。2組基礎治療(降糖、降壓)相同，治療組加用三黃安消膠囊(由黃芩、黃連、人參等組成)，觀察8周。研究發現治療組血糖明顯下降，胰島素敏感指數和胰島素抵抗指數有明顯改善，提示在基礎治療的同時加用三黃安消膠囊治療2型糖尿病患者，可顯著改善胰島素抵抗，并可調節血糖、血胰島素水平。王世東[21]以鹽酸吡格列酮作為陽性對照藥，觀察清熱、益氣中藥(黃連、人參)配伍對實驗性2型糖尿病大鼠糖代謝、脂代謝、胰島素敏感性、胰腺病理形態學、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factorα，TNF-α)水平等的影響。研究發現清熱、益氣中藥配伍通過多層次、多靶點改善2型糖尿病胰島素抵抗，保護胰島β細胞功能，從而起到降糖作用。錢瑾等[22]通過多中心、隨機、對照試驗，共入組300例2型糖尿病及糖尿病前期患者，治療組200人，口服中藥金糖寧膠囊(由蠶沙、甘草組成)；對照組100人，口服阿卡波糖，觀察8周。研究發現，治療組空腹血糖、早餐后2h血糖和糖化血紅蛋白均有明顯改善，尤其是對餐后血糖的改善十分突出，和阿卡波糖療效相當，治療組降低甘油三酯的作用優于阿卡波糖。實驗研究發現金糖寧對大鼠小腸黏膜α-葡萄糖苷酶有顯著的抑制作用，提示其降糖機制可能與阿卡波糖相似，即抑制α-葡萄糖苷酶的活性，從而減少小腸對葡萄糖的吸收以降低血糖。姜敏[23]采用辨體質調體質法聯合金芪降糖片(由金銀花、黃芪、黃連組成)，綜合干預糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)人群。研究發現，可以降低IGT轉為糖尿病的發生率。Ji等[24]按照多中心、大樣本、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照試驗要求，在18家醫院共同開展消渴丸循證醫學研究，共收集臨床病例800個。研究證實消渴丸(葛根、地黃、黃芪、格列本脲等組成)與西藥格列本脲相比，血糖控制效果相當，但消渴丸能顯著降低低血糖的風險和改善癥狀，使用安全性高。Lian等[25]通過多中心、隨機、雙盲、對照試驗，共入組420例IGT患者，治療組給予中藥天芪降糖膠囊(由黃芪、天花粉、女貞子等組成)，對照組給予安慰劑對照，兩組均予相同的生活方式干預，觀察12個月。結果顯示，天芪膠囊可以降低IGT人群發生糖尿病的風險，并且安全性高。Xu等[26]對187名2型糖尿病患者進行了“葛根芩連湯”不同劑量組的糖尿病臨床療效評價。菌群研究表明，安慰劑組和低劑量組在12周時間里腸道菌群結構沒有顯著變化，臨床癥狀無改善。隨著“葛根芩連湯”劑量增加，受試者的腸道菌群結構與開始治療前的菌群結構差異逐漸增大，臨床療效也越來越好，提示菌群變化可能是糖尿病病情改善的原因之一。研究人員還發現一種叫做Faecalibacterium prausnitzii的細菌在用藥后顯著升高，而且與空腹血糖和糖化血紅蛋白呈負相關，藥量越大，其數量也升得越高。

糖尿病及并其發癥的中醫特色治療

糖尿病心、腎、視網膜、足并發癥研究是中醫藥治療糖尿病并發癥的熱點，而且取得了不少臨床證據。魏執真等[27]采用隨機、雙盲、對照臨床研究方法，將400例糖尿病性心臟病患者隨機分組，對照組給予消心痛，治療組給予糖心寧(由太子參、麥冬、丹參等組成)，兩組基礎治療一樣。研究發現糖心寧可改善冠狀動脈的供血情況和糖尿病性心臟病心肌內微血管病變，并減輕患者的臨床癥狀。我們承擔的國家“十五”科技攻關計劃“糖尿病腎病腎功能不全優化防治方案研究”項目[28]，采用隨機、單盲、平行對照和多中心臨床研究方法，將入選的221例糖尿病腎病腎功能不全患者隨機分為中醫辨證論治方案組、氯沙坦治療方案組和中醫辨證論治加氯沙坦治療方案組，療程3個月。研究發現建立在飲食、降糖、對癥治療基礎上的中醫辨證論治方案在改善腎功能方面具有較好的療效和安全性。國家“十一五”科技支撐“中醫全程干預糖尿病腎病綜合方案研究”項目[29]采用多中心、分層、隨機、安慰劑對照研究方法，將315例糖尿病腎病患者隨機分為治療組157例、對照組158例，兩組患者均給予基礎治療，治療組辨證給予止消通脈寧顆粒劑(由黃芪、生地黃、夏枯草等組成)、止消溫腎寧顆粒劑(由黃芪、鬼箭羽、淫羊藿等組成)、止消保腎寧顆粒劑(由黃芪、山茱萸、姜黃等組成)；對照組給予厄貝沙坦片及安慰劑，進行24個月隨訪觀察。研究發現，建立在飲食控制、降糖、降壓、調脂等治療基礎上的中醫藥綜合治療方案可降低糖尿病腎病患者終點事件發生率。段俊國[30]等采用多中心、隨機、安慰劑對照研究方法，將中度及重度非增生性糖尿病視網膜病變患者333例，隨機分為基礎病治療+虛瘀并治組和基礎病治療+安慰劑，連續治療6個月，停藥隨訪18個月。研究發現中醫藥可延緩糖尿病視網膜病變致盲進程、降低失明風險、提高生存質量。邢鵬超等[31]用奚氏清消方(茵陳、苦參、黃芩等)及祛腐清筋術治療90例糖尿病足筋疽重癥，研究發現臨床保肢成功率較高，截肢率較低。

中藥降糖的研究前景

中醫藥治療糖尿病，尤其是中醫辨證論治采用中藥復方治療糖尿病，深為患者信任。但對中藥能不能降糖，許多學者持懷疑態度。近年來，許多臨床研究已經取得證據，證明中醫藥治療糖尿病有確切療效。但中藥成分復雜，主要通過多途徑、多靶點綜合作用發揮降糖療效，研究表明中藥降糖主要成分大致有多糖、生物堿、皂苷、黃酮四大類，可通過促進胰島素分泌、拮抗升糖激素、促進糖原合成或抑制糖原分解、促進外周組織和/或靶器官對糖的利用、增加胰島素受體或提高其親和力、提高對胰島素的敏感性、保護胰島β細胞等機制降糖[32]。單味中藥有效組分如黃連素、梔子苷、玉竹多糖、人參皂苷等研究已經發現有降糖作用，中藥復方如三黃安消膠囊、金糖寧、金芪降糖片、消渴丸、天芪膠囊、葛根芩連湯等研究也表明有降糖作用。中醫藥治療糖尿病包括中藥降糖有很好的前景，尤其是對初診斷2型糖尿病患者，中醫藥有更大的優勢。當然，與中藥降糖作用相比，中醫藥治療糖尿病并發癥方面優勢就更為突出，如止消通脈寧等許多臨床研究已表明可延緩糖尿病并發癥的發生。

展 望

2型糖尿病是以糖脂代謝紊亂為特點，發病機制復雜的疾病。從胰島素抵抗到胰島β細胞損傷，從糖尿病前期到臨床期，再到并發癥期，中醫藥在各個階段都可發揮重要的作用。糖尿病前期以胰島素抵抗為主，許多研究已經表明在生活方式積極干預基礎上，中藥單體以及中藥復方可減輕胰島素抵抗，降低其發展為臨床期的風險。在糖尿病臨床期，中藥與西藥降糖藥或胰島素一起又可發揮協同效應，如消渴丸循證醫藥證據表明，與西藥格列本脲相比，消渴丸血糖控制效果相當，并能顯著降低低血糖的風險和改善癥狀。并發癥防期，中藥可充分發揮其多靶點、多途徑的優勢，從而延緩或阻止并發癥的發生、發展，降低致死、致殘、致盲率。今后，我們還需要采用更嚴謹的科研設計方法，開展多種臨床研究，為中醫藥治療2型糖尿病積累更多、更高的循證醫學證據。

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