不同DPP-4抑制劑在特殊人群中的用藥差異

解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 谷偉軍

谷偉軍 畢業(yè)于解放軍軍醫(yī)學(xué)院，獲內(nèi)分泌代謝專業(yè)醫(yī)學(xué)博士。現(xiàn)為解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師。目前以第一作者發(fā)表論文30余篇。承擔(dān)北京市自然科學(xué)基金、中華醫(yī)學(xué)會課題、國際交流基金等課題。現(xiàn)為北京醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)會青年委員，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會青年委員；《國際糖尿病雜志》青年編委，《藥品評價》編委，Journal of Diabetes Investigation英文審稿人。

隨著越來越多的二肽基肽酶-4(dipeptidy peptidase-4，DPP-4)抑制劑被研發(fā)并應(yīng)用于臨床，該類藥物日益受到業(yè)界的關(guān)注。DPP-4抑制劑可通過抑制體內(nèi)DPP-4酶的活性，減少胰高血糖素樣肽-1(glucagonlike peptide-1，GLP-1)的降解，進(jìn)而促進(jìn)胰島素的合成與分泌、抑制胰高血糖素分泌，促進(jìn)肝臟、肌肉、脂肪組織糖原合成，改善β細(xì)胞功能，從而達(dá)到降低血糖的效果。獨(dú)特的作用機(jī)制使得DPP-4抑制劑具有不增加體重、低血糖風(fēng)險小、不良反應(yīng)少等安全性優(yōu)勢。盡管不同DPP-4抑制劑的作用機(jī)制相同，但由于藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD)不同，在針對特殊人群的用藥方面仍存在很大差異。本文主要就現(xiàn)有DPP-4抑制劑在某些特殊人群中的應(yīng)用綜述如下。

在腎功能不全患者中的應(yīng)用

估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60ml/(min·1.73m2)時，大多數(shù)口服降糖藥的藥代動力學(xué)特征將會改變，藥物清除率降低、腎糖異生作用減弱等原因?qū)е略擃惢颊叩脱羌捌渌涣挤磻?yīng)風(fēng)險顯著增加[1]。因此應(yīng)基于藥物的藥代動力學(xué)特征及患者腎功能水平綜合判斷，選擇合適的降糖藥物并注意劑量調(diào)整。

西格列汀主要通過腎臟代謝，75%～80%以原形的形式隨尿液排出。Masanori等[2]給予腎功能不全患者磺脲類、噻唑烷二酮類及DPP-4抑制劑等藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服西格列汀患者中，中度腎功能不全[肌酐清除率(creatinine clearance，CrCl)為30～50ml/min]、重度腎功能不全(CrCl<30ml/min，進(jìn)行透析之前)、接受透析的終末期腎病患者的血漿西格列汀暴露量比腎功能正常或輕度受損(CrCl為60～90ml/min)患者分別高出約2.3倍、3.8倍和4.5倍，藥峰濃度(peak concentration，Cmax)增加1.4～1.8倍，但相對其他口服降糖藥物峰度的增加要少。提示中、重度腎功能不全患者可能需要調(diào)整西格列汀的用藥劑量。Bergman[3]等在30例患者中也做了類似的研究，其結(jié)果與上述基本一致。因此，建議西格列汀在中度腎功能不全患者中應(yīng)用時劑量減半(50mg/d)；在重度腎功能不全患者中應(yīng)用時應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的25%(25mg/d)[4]。另有報道指出，大劑量的西格列汀可能加重腎功能衰竭。因此，腎功能不全患者使用西格列汀時應(yīng)注意監(jiān)測腎功能并相應(yīng)的調(diào)整用藥劑量。

維格列汀口服給藥后，約23%的原形藥物從腎臟排泄。有研究[5]顯示，對于輕、中和重度腎功能不全，以及需進(jìn)行血液透析的終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)患者，維格列汀的暴露量相對于腎功能正常的患者有所增加，且全身清除率降低。建議維格列汀可以在伴有輕度腎功能不全的患者中安全使用；由于其在中、重度腎功能不全患者或需要透析的ESRD患者中應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦用于此類患者。

沙格列汀通過腎臟和肝臟排泄，單次給予5mg沙格列汀后，尿中排泄出的沙格列汀及其活性代謝物分別為給藥劑量的24%和36%。一項單劑量、開放標(biāo)簽、平行對照研究[6]入組不同程度腎功能不全和腎功能正常的人群以評估口服沙格列汀10mg在這些人群中的藥代動力學(xué)。結(jié)果顯示，輕度(50ml/min80ml/min)的人群分別高1.7、2.9、4.5倍。因此建議輕度腎功能不全患者服用沙格列汀無需調(diào)整劑量，中重度腎功能不全患者應(yīng)將劑量調(diào)整為2.5mg每日1次。

利格列汀主要通過腸肝循環(huán)經(jīng)糞便排出，僅5%左右通過腎臟排出。一項藥代動力學(xué)研究[7]評價利格列汀5mg劑量在輕、中、重度腎功能不全患者中的藥代動力學(xué)，結(jié)果顯示，所有組的利格列汀的原形藥物的腎排泄均低于給藥劑量的7%，且不同程度的腎功能不全并未影響利格列汀的藥時曲線。一項隨機(jī)雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)[8]擬評估利格列汀在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)合并重度腎功能不全的患者中長期應(yīng)用的有效性和安全性。該研究納入133例T2DM[糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)為7.0%～10.0%]合并重度腎功能不全[eGFR<30ml/(min·1.73m2)]患者，在原有降糖藥物治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)接受利格列汀5mg，1次/d(n=68)或安慰劑(n=65)治療1年。12周時，利格列汀組HbA1c降低0.76%，安慰劑組降低0.15%，兩組相差0.61%(P<0.0001)。1年時，利格列汀組HbAlc與基線相比降低0.71%，安慰劑組則升高0.01%，兩組差異顯著。1年間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似(94.1% vs 92.3%)，各有3例嚴(yán)重低血糖發(fā)生。利格列汀對腎功能影響與安慰劑一致[eGFR改變-0.2 vs -2.2ml/(min·1.73m2)]，未發(fā)生藥物相關(guān)的腎功能衰竭。這項研究顯示，利格列汀用于重度腎功能不全的T2DM患者，具有良好的有效性和安全性。綜上所述，利格列汀可在不同程度的腎功能不全患者中應(yīng)用，且均不需調(diào)整劑量。

阿格列汀給藥劑量的60%～71%以原形經(jīng)尿液排泄。建議輕度腎功能不全的患者無需調(diào)整劑量，中度腎功能不全的患者劑量減半(12.5mg，1次/d)，重度腎功能不全的患者劑量減少至25%(6.25mg，1次/d)。

在肝功能不全患者中的應(yīng)用

Porepa[9]等匯總了438069例新診斷的成年糖尿病患者的信息，對其進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，新診斷的糖尿病患者顯示出更高的進(jìn)展性肝臟疾病風(fēng)險。肝功能不全可以影響藥物在體內(nèi)的代謝過程，從而影響藥物的療效和不良反應(yīng)，同時一些藥物代謝過程中的產(chǎn)物也會對肝臟造成損害。因此需要關(guān)注降糖藥物在肝功能不全患者中使用的劑量調(diào)整。

一項開放性研究[10]納入10名中度肝功能不全的患者(男女各5名)，均給予西格列汀口服單一劑量(100mg/d)，并且與健康人群進(jìn)行藥代動力學(xué)對比，發(fā)現(xiàn)兩組平均0～∞的血藥濃度-時間曲線下面積(area under serum drug concentration，AUC)和Cmax雖然存在數(shù)據(jù)上的差別，但無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。建議西格列汀用于輕、中度肝功能不全患者時無需調(diào)整劑量；目前尚無重度肝功能不全患者使用西格列汀的臨床經(jīng)驗(yàn)，因此不推薦使用。

一項開放標(biāo)簽、平行對照研究[11]考察了輕、中、重度肝功能不全對維格列汀藥代動力學(xué)參數(shù)的影響。維格列汀單次給藥后，其暴露水平在輕度和中度肝功能不全的患者中降低(分別降低20%和8%)，在重度肝功能不全的患者中升高了22%，但是這些暴露水平的變化與患者肝功能不全的嚴(yán)重程度之間沒有相關(guān)性。提示維格列汀在肝功能不全患者中應(yīng)用不需要調(diào)整劑量，然而根據(jù)其說明書，不推薦給藥前血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限3倍的患者使用該藥物。

一項有關(guān)沙格列汀的單劑量、開放標(biāo)簽、平行對照研究[6]顯示，輕、中、重度肝功能不全患者相較于肝功能正常人群，沙格列汀的暴露量分別增加了10%、38%和77%；代謝產(chǎn)物5-羥基沙格列汀的暴露量較肝功能正常人群分別下降了22%、7%和33%。因此建議沙格列汀慎用于中度肝功能不全患者，不推薦用于重度肝功能不全患者。

一項開放標(biāo)簽、平行對照、單中心研究[12]入組輕度(n=8)、中度(n=9)、重度(n=8)肝功能受損患者以及8名健康受試者，分別給予利格列汀5mg qd，7天后比較利格列汀在這些患者中的暴露量(平均AUC)與健康受試者的差別。結(jié)果顯示，輕、中度肝功能受損患者中穩(wěn)態(tài)利格列汀的暴露量稍低于肝功能正常者，重度肝功能受損患者中穩(wěn)態(tài)利格列汀的暴露量與肝功能正常者相似，即輕、中、重度肝功能受損均沒有導(dǎo)致利格列汀暴露量的增加，提示肝功能受損患者應(yīng)用利格列汀無需調(diào)整劑量。

目前尚缺乏阿格列汀在肝功能不全患者中的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，建議其在肝功能檢查結(jié)果異常的患者中謹(jǐn)慎使用。如果患者報告提示發(fā)生可能肝損傷的癥狀，迅速進(jìn)行肝功能檢查。如果患者出現(xiàn)具有臨床意義的肝酶升高和肝功能檢查異常結(jié)果持續(xù)或惡化，應(yīng)停用阿格列汀。如果未發(fā)現(xiàn)引起肝功能檢查異常的其他原因，不建議在此類患者中再次使用阿格列汀。

結(jié) 語

DPP-4抑制劑作為治療T2DM的一類新藥，由于其獨(dú)特的降糖機(jī)理以及良好的安全性而日益受到廣泛關(guān)注，但DPP-4抑制劑在臨床應(yīng)用過程中，特別是在肝、腎功能不全的特殊糖尿病患者中使用還需要謹(jǐn)慎，建議選擇恰當(dāng)?shù)乃幬铮瑫r應(yīng)注意劑量的調(diào)整，此外還需要不斷的積累循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。

[1] 中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國專家共識[J].中國糖尿病雜志, 2013, 21(10): 865-870.

[2] Masanori Abe, Kazuyoshi Okada, Masayoshi Soma. Antidiabetic agents in patients with chronic kidney disease and end stage renal disease on dialysis[J]. Current Drug Metabolism, 2011, 12(1): 57-69.

[3] Bergman AJ, Cote J, Yi B, et al. Effect of renal insufficiency on the pharmacokinetics of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor[J]. Diabetes Care, 2007, 30(7): 1862-1864.

[4] Reilly JB, Berns JS. Selection and dosing of medications for management of diabetes in patients with advanced kidney disease[J]. Semin Dial, 2010, 23(2): 163-168.

[5] Banerji MA, Purkayastha D, Francis BH. Safety and tolerability of vildagliptin vs. thiazolidinedione as add-on to metformin in type 2 diabetic patients with and without mild renal impairment: a retrospective analysis of the GALIANT study[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2010, 90(2): 182-190.

[6] Boulton DW, Li L, Frevert EU, et al. Influence of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of saxagliptin[J]. Clin Pharmacokinet, 2011, 50(4): 253-265.

[7] Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A, et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin(*)[J]. Diabetes Obes Metab, 2011, 13(10): 939-946.

[8] McGill JB, Sloan L, Newman J, et al. Long-term efficacy and safety of linagliptin in patients with type 2 diabetes and severe renal impairment: a 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. Diabetes Care, 2013, 36(2): 237-244.

[9] Porepa L, Ray JG, Sanchez-Romeu P, et al. Newly diagnosed diabetes mellitus as a risk factor for serious liver disease[J]. CMAJ, 2010, 182(11): E526-531.

[10] Migoya EM, Stevens CH, Bergman AJ, et al. Effect of moderate hepatic insufficiency on the pharmacokinetics of sitagliptin[J]. Can J Clin Pharmacol, 2009, 16(1): e165-170.

[11] He YL, Sabo R, Campestrini J, et al. The influence of hepatic impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase IV(DPP-4) inhibitor vildagliptin[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2007, 63(7): 677-686.

[12] Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S, et al. Pharmacokinetics of linagliptin in subjects with hepatic impairment[J]. Br J Clin Pharmacol, 2012, 74(1): 75-85.