腦梗死急性期帕羅西汀、多奈哌齊聯合治療對卒中后抑郁的療效研究*

陳勁松 林貴喜 姚鍵

腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是 腦卒中后的常見神經精神癥狀，抑郁也影響卒中的結局如增加死亡率、容易再發卒中、神經功能恢復差等。常用抗抑郁藥如選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）可明顯改善中風的結局，可能遠遠超出抑郁的影響，腦卒中后抑郁可能存在認知功能障礙，而早期使用第二代膽堿酯酶（ChE）抑制劑，可能明顯提高SSRIs的療效。本文對我院2012年10月-2014年7月住院的腦卒中患者進行篩選，隨機分成兩組治療，并觀察隨訪，最后對不同的治療方法所得到的結果進行分析，發現多奈哌齊合并帕羅西汀治療PSD具有很好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年10月-2014年7月本院神經科第1次腦卒中住院患者79例，其中男46例，女33例，年齡50~85歲。納入標準：（1）腦卒中的診斷符合1995年全國第四屆腦血管病學術會議或2010年中國急性缺血性腦卒中診療指南制定的診斷標準[1-2]，并經MRI證實。（2）治療前均經MRI檢查確診為急性腦梗死，發病至就診時間為72 h以內。（3）發病前一般身體狀況良好，既往卒中未遺留明顯后遺癥。（4）符合《國際疾病分類》第10版（ICD-10）及美國精神病學會《精神障礙診斷和統計手冊》第4版（DSM-Ⅳ）的抑郁診斷標準，診斷為卒中后抑郁（PSD）。（5）簽署知情同意書。排除標準：（1）嚴重的心臟病、糖尿病、肝臟疾病；（2）嚴重認知功能障礙、意識障礙的患者。（3）3個月mRS>4分。將篩選的腦卒中患者隨機數字表法分為試驗組41例和對照組38例。兩組患者的年齡、性別、受教育年限及發病部位、合并癥、病情嚴重程度等方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。本研究得到醫院倫理委員會的批準。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 給藥方法及療程 （1）腦血管病常規治療：根據患者的病情輕重及基礎疾病，常規給予阿司匹林和/或氯吡格雷抗血小板、阿托伐他汀調脂穩定斑塊，酌情給予穩定血壓、控制血糖、腦保護等治療，兩組患者根據情況配合運動療法、語言訓練等康復治療。（2）對照組治療：帕羅西汀20 mg（藥品批號：12010435），自入院24 h開始服藥，每日1次晨服，連續3個月。（3）試驗組治療：帕羅西汀20 mg，每日1次晨服，連續3個月；多奈哌齊5 mg（藥品批號：120136A），每日1次晨服，自入院24 h開始，連續服用2周后停藥。

1.3 觀察指標 實驗室及影像學指標：入院后查血糖、血脂、肝功能、腎功能、電解質、血纖維蛋白原、血壓、心電圖、心臟彩超+頸部血管彩超、頭顱MRI+MRA等。治療后3個月分別進行：漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分；改良的Rankin量表（mRS）：3個月mRS。觀察記錄有無過敏及其他不良事件，如精神障礙等。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0統計學軟件對數據進行統計分析，計量資料符合正態分布，采用（±s）表示，比較用ANOVA方差分析，計數資料的比較用 X2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后評分結果的比較 治療3個月后，兩組的HAMD得分均低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。治療3個月后，試驗組HAMD得分低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療3個月后，試驗組mRS得分（2.20±0.93）分，低于對照組的（2.74±1.03）分，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后評分結果的比較（x-±s） 分

2.2 安全性分析 兩組患者共有8例發生不良反應，試驗組5例（12.2%），對照組3例（3.9%），兩組間不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），治療期間無繼發再梗死、腦出血等病例。根據對不良反應事件的判定（很可能有關、可能有關者），試驗組表現為夜間入睡困難、亢奮等經調整服藥時間后癥狀消失。

3 討論

卒中后抑郁是腦卒中常見并發癥之一，可延長住院時間、降低康復治療效果、增加死亡率等，是制約患者社會功能康復和生活質量改善的重要因素[3-5]，據統計，在腦卒中幸存者中約1/3患者存在不同程度的情緒癥狀[6-8]。卒中后抑郁的發病機制非常復雜，神經解剖學說認為，大腦優勢半球額葉皮質和基底節損傷患者抑郁癥狀更多且更復雜、嚴重，多表現為沮喪、容易發怒，運動性失語的患者常因無法表達需要而容易產生過激行為。右側大腦半球病變多表現為淡漠、無欲、精神運動性遲滯等。動物研究發現，PSD患者腦內去甲腎上腺素和5-羥色胺減少，腦內單胺類神經遞質代謝紊亂可能是PSD發病的病理生理基礎。近年的研究也發現社會心理學、神經解剖學、神經內分泌、神經營養以及炎癥反應等多種機制參與了PSD的發生、發展和臨床轉歸[4]。

帕羅西汀（Paroxetine）是一種選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI）型的抗抑郁藥，可用于各種類型的抑郁癥，常用劑量時，對其他遞質無明顯影響，通過阻止5-HT的再吸收而提高神經突觸間隙內5-HT的濃度，從而產生抗抑郁作用。多奈哌齊（Donepezil）是乙酰膽堿脂酶抑制劑的一種，乙酰膽堿脂酶抑制劑（AChEI）能阻斷降解乙酰膽堿的酶，從而提高大腦中神經遞質的數量，多奈哌齊是一個可逆、非競爭性的乙酰膽堿脂酶抑制劑，常被用于輕-中度的阿爾茨海默病的認知功能損害的治療[9]；也被用來治療各種神經精神功能紊亂，如帕金森病、多發性硬化等，它能改善心境低落，但也可能引起輕度躁狂癥[10]。

認知功能障礙與PSD的發生有明顯的相關性，Kauhanen等[11]在對400例腦卒中患者進行3個月及12個月的隨訪發現有認知功能障礙患者PSD發生率明顯升高。PSD與認知功能障礙之間的關系可通過以下兩方面解釋：（1）左側半球受損的PSD患者常常伴有定向力、語言、注意力、執行力等方面受損；（2）反應性抑郁的癥狀由于腦卒中后認知功能障礙和日常生活活動依賴所致的生理、心理平衡失調所致。有很多抗抑郁藥物治療腦卒中后抑郁的臨床研究，通過治療腦卒中后抑郁有利于腦卒中后的恢復，也能提高患者日常生活活動能力和認知功能[12]，意味著PSD和日常活動及認知功能之間的關系。

本研究證實腦梗死急性期聯合應用帕羅西汀、多奈哌齊能夠明顯改善急性腦梗死后3個月HAMD抑郁量表評分，與單用帕羅西汀比較差異有統計學意義（F=4.677，P=0.023），從而改善腦梗死患者的預后；聯合治療組在發病3個月后改良的Rankin量表（mRS）評分低于單用帕羅西汀組，兩者之間比較差異有統計學意義（F=0.209，P=0.016），表明聯合治療組患者日常生活能力有一定程度的改善。這可能是多奈哌齊可增加患者日常生活參與度，表現為對未來的積極生活態度，使患者保持樂觀心態，減輕淡漠、焦慮癥狀，從而改善生活質量。研究也發現消極應對方式和主觀社會支持不足可能是PSD重要的心理社會因素[13]。同時，采用綜合治療較單用抗抑郁劑治療效果更顯著，能有效改善患者的社會功能[14]。

本研究由于樣本量、隨訪時間有限等因素，未對卒中發生部位、發生時間及焦慮、抑郁狀態情況進行亞層分析，都可導致研究結果出現偏倚，希望在今后的后續研究中進行適當的臨床設計，以得到更多的臨床數據驗證。

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