分子醫學影像設備研究進展（下）

孟祥溪，李素瑩，周克迪，王賀寧，任秋實

北京大學 工學院生物醫學工程系，北京 100081

分子醫學影像設備研究進展（下）

孟祥溪，李素瑩，周克迪，王賀寧，任秋實

北京大學 工學院生物醫學工程系，北京 100081

編者按：作為當今生物醫學工程領域先進的成像技術，分子醫學影像技術能夠在活體狀態下對生物過程進行細胞和分子水平的定性和定量研究，在分子水平上對生物體生理、病理的變化進行實時、動態、在體、無創成像。近10余年，分子醫學影像技術快速發展，同時在臨床的應用也日益廣泛。在這一期的系列文章中，我們主要對分子醫學影像領域用于活體分子影像的各種合成探針進行了綜述和分析，介紹了量子點在癌癥成像方面的應用。同時我們也介紹了基于AMIC Ray-Scan 64 PET/CT成像系統的新藥研發進展。

欄目主編：任秋實（北京大學生物醫學工程學系）

任秋實教授于1984 年獲得華中科技大學光學工程系學士，分別于1987 及1990 年獲得美國俄亥俄州州立大學電子工程碩士及博士學位。曾任美國加州大學爾灣分校副教授，美國弗羅里達州邁阿密大學生物醫學工程系助理教授。2006 年獲得國家杰出青年基金，2007 年被評為長江學者特聘教授。2009 年至今，他擔任北京大學工學院生物醫學工程系系主任。任秋實教授的主要研究方向包括分子醫學影像、多模態分子醫學影像系統、智能化醫療器械與裝備的研究與開發，主持國家重大科學儀器設備開發專項，國家重點基礎研究發展規劃(973計劃) 首席科學家。已發表學術論文100 余篇；獲得美國專利3 項和20 余項授權的中國專利；獲4 次教育部科技進步獎和1 次中國高校科技成果二等獎。2014 年，任秋實教授的科研團隊獲得分子醫學影像領域自然基金委審批的國內唯一創新研究團隊。

1 概述

探針在分子影像的成像過程中處于中心的地位。目前，在利用生物體固有的分子特征進行非標記的（label-free）分子影像技術快速發展的同時[1]，探針仍然是實現如核醫學影像等諸多模態的必要因素，也是增強成像對比度、放大生物本體特征、實現特殊成像模式的重要工具。分子影像探針選擇性地增強和放大特定生物信號，因此其往往具有特異性的靶向部分。同時分子影像探針一般還具有顯像部分和連接部分。

關于探針方面的系統性綜述已經有很多[2-4]，本文僅簡要回顧合成探針領域中個別具有特色的實例。

2 基于有機小分子化合物的分子影像探針

在藥物中，有機小分子化合物是最為重要的一類，因此人類對其與生物的相互作用（代謝動力學、構效關系等）較為熟知。經過良好純化的小分子化合物可以獲得大量高度同一化的探針實體，使制備產物具有良好的重現性。最后，利用合成化學對小分子化合物進行結構改造和特殊官能團的修飾技術較為成熟。由于以上原因，這類化合物不僅構成經典的影像探針，也往往是其他復合型探針的組成部分。

2.1 放射性標記化合物

核醫學影像技術利用放射性核素在衰變過程中的電離輻射實現成像，目前廣泛應用的主要有利用γ光子直接成像的單光子發射斷層掃描（SPECT）和利用正電子湮沒的正電子發射斷層掃描（PET）。在諸多放射性核素中，18F小分子化合物在PET上的應用最為廣泛和成功，例如經典的18F-FDG即是重要的代表[5]。一些新型含氟小分子正在被用于臨床實驗和臨床前實驗，比如用于指示細胞增殖的核酸類似物18F-FLT[6]。

由于18F的半衰期僅為約110 min，其標記技術較為特殊。應對這一挑戰，合成化學家開發了晚期碳氟鍵形成方法，如Ritters等人開發的利用鈀催化劑構建碳氟鍵的方法[7]。也有開發基于微流控的快速合成裝置[8]。

Zhu等人利用18F-FDG和18F-FLT對淋巴癌患者進行成像，發現不同臨床分型的淋巴瘤對兩種放射性標記藥物的攝取量比例不同，因而可以通過SUVmax予以區分[9]。另有一些金屬元素的核素，可利用螯合作用與小分子結合。

2.2 小分子熒光染料

熒光染料主要用于光學分子影像模態。對于活體的光學分子影像，其發射的波長往往要求在近紅外（NIR）區域，以獲得較好的組織穿透能力。因此，生物相容性的NIR小分子熒光染料就尤為重要。目前重要的NIR包括花菁染料（Cy系列染料和通過FDA批準的ICG染料）、方酸類染料、酞菁和卟啉衍生物染料、硼-二吡咯亞甲基染料（BODIPY，又稱氟硼熒）類似物等幾類。根據構效關系，在現有化合物上進行化學修飾可以改進其光學特性（激發和發射波長、量子產率、抗光漂白能力）、水溶性、毒性等特性[10]。NIR小分子熒光染料可以和其他分子或材料結合，獲得靶向性或多模態等特性。

3 基于無機納米材料的分子影像探針

隨著材料化學的發展，無機納米粒子的制備、表征與功能化技術不斷提高，目前已經成為靶向性生物探針的重要類型。無機納米材料包括不同的元素組成、晶格形貌、電子結構和幾何外形，可以進行精確調控，獲得理想的優異性能。

3.1 金屬納米粒子

金屬納米粒子在生物醫學上有諸多應用。成像領域最為常用的是具有特殊表面等離激元共振（SPR）的惰性金屬納米粒子[11]和磁性金屬納米粒子，均在生物醫學領域有廣泛的應用。

C-C Chen等利用二(乙酰丙酮)鉑(II)和五羰基鐵的熱分解制備了不同大小的鐵鉑合金納米顆粒。利用抗HER2單克隆抗體修飾后，該材料被用于活體的磁共振-CT雙模態成像探針[12]。G. Hadjipanayis等人用溶液還原法制備了鐵納米粒子并用二羧基封端的聚乙二醇包裹，研究了其MRI弛豫特性。

惰性金屬納米粒子不僅可以具有球狀、立方狀[13]、棒狀[14]、線狀[15]等種類繁多的形貌，而且其顯著的SPR現象賦予其光學方面的應用潛力。另外金納米粒子也是較為有效的新型CT對比增強劑[16-17]。Y. Xia等首先用中子照射197Au，將其部分轉化成發生β衰變的198Au。用這些放射性的金為原料，他們利用原電池取代反應在銀納米立方體的表面合成了放射性的金納米籠。這些金納米籠放出的高能β射線在組織中產生契倫科夫輻射發出熒光，從而可以用于活體成像[18]。

3.2 熒光量子點

量子點是具有熒光特性的半導體納米晶，因此其應用范圍多為光學模態。在解決水溶性問題后[19]，傳統量子點存在兩個主要問題，其一含有重金屬材料的量子點存在一定的毒性[20]；第二是傳統CdTe量子點的激發和發射光譜在可見光范圍，組織穿透能力差[21]。

新型的量子點材料在這些方面均有提高。H. Kobayashi等人利用兩種不同波長的核殼結構（CdSe@ZnS）NIR量子點分別注入乳房淋巴結和上肢淋巴結，通過波長解析的光譜熒光成像方法觀察到兩處淋巴結的淋巴液向輔助淋巴結的流動[22]。同樣用CdSe@ZnS量子點，Y-S. Lee等人將其與CdSe@CdS@ZnS多層量子點嵌入二氧化硅納米粒子表面，再用一層二氧化硅殼層包覆提高生物相容性，并用這種低毒高效的納米材料實現了活體熒光成像[23]。

另一個活躍的研究熱點是自激發的量子點，此種量子點不需要外界光源的激發即可發射熒光。J. Rao等人將帶羧基的量子點與海腎熒光素酶連接形成復合物，二者可以通過生物熒光共振能量轉移（BRET）機制使量子點產生熒光[24]。X. Chen等將64Cu摻入CdSe/ZnS量子點，利用正電子發射產生的契倫科夫輻射產生契倫科夫能量轉移（CRET）激發量子點[25]。

3.3 磁性納米材料

磁性納米材料主要用于MRI，除了上面的金屬納米粒子，還包括一些含釓的納米材料，以及含鐵的納米材料等。如氧化鐵納米粒子[26]、尖晶石鐵氧體納米粒子[27]、鐵-鈷納米粒子[28]等諸多磁性納米材料都被應用于磁共振成像（MRI）或多模態探針。

Y. Hou等人開發了一種從羰基鐵經溶液化學方法獲得碳化鐵（Fe5C2）納米粒子的方法[29]，并在以此方法獲得的納米顆粒表面修飾了一層磷脂-聚乙二醇（DSPE-PEG），使之成為具有生物相容性的探針，獲得了良好的MRI效果[30]。M. Gao在修飾有聚乙二醇的氧化鐵納米粒子表面連接了乳鐵蛋白。利用帶有乳鐵蛋白受體的腦內皮細胞的轉胞吞作用，該納米粒子能夠穿越血腦屏障，在腦部MRI上產生信號[31]。

3.4 稀土發光納米材料

稀土發光納米材料主要指稀土上轉換材料和稀土下轉換材料。在組織和活體成像中，上轉換稀土發光材料的應用更為廣泛。稀土金屬特殊的f軌道電子結構賦予其良好的發光性能。

R. Weissleder等人開發了一種修飾氧化釔上轉換納米粒子的方法，他們先用聚丙烯酸在氧化釔的表面形成一層包被，再用末端為氨基的聚乙二醇與之偶聯，并連接上NIR染料。這種具有良好生物相容性的雙通道熒光材料可以用于小鼠的血管顯像[32]。M. Gao等利用含Gd的稀土上轉換材料NaGdF4:Yb,Er連接抗EGFR抗體用于MRI和熒光的雙模態分子影像，在LS180腫瘤異種移植模型上取得了良好的成像效果[33]。

3.5 氧化物納米材料

除了上面提及的氧化鐵、稀土金屬氧化物等，還有一些氧化物的納米粒子能夠作為分子影像探針的載體。例如介孔二氧化硅[34]、二氧化鈦[35]等，均已作為分子影像探針的載體。

介孔二氧化硅由于具有獨特的孔道結構，可以吸附多種有機分子或較小的納米材料，故有很多特殊的應用。L-W. Lo等人將ICG吸附在表面含有三甲基銨鹽的介孔二氧化硅上，獲得了一種具有理想生物分布的NIR熒光探針[36]。W. Cai等人利用介孔二氧化硅材料展示了生物偶聯技術的強大能力，他們把銅螯合劑NOTA、NIR熒光染料800CW和靶向血管的抗體TRC105同時連接到介孔二氧化硅納米粒子上，再螯合上放射性64Cu，成為一種PET和熒光的雙模態探針[37]。

M. Koyakutty等人將少量Gd3+離子摻入二氧化鈦，獲得了一種MRI的納米探針。他們研究了不同的二氧化鈦晶形對于對比增強效果的影響，發現將釓離子摻入無定形的二氧化鈦相較摻入銳鈦礦型和金紅石型的二氧化鈦具有更好的T1增強效果，具有應用于活體成像的潛力[38]。

3.6 碳納米材料

碳納米材料在納米科學領域具有重要的地位。它不僅具有龐大的家族，也一直是研究的熱點。在分子影像探針方面，碳納米材料具有豐富的應用。碳納米材料應用于分子影像探針的主要形式包括碳納米管[39]、富勒烯與金屬富勒烯[40]、納米石墨烯/石墨烯納米帶和氧化石墨烯[41]、熒光碳量子點/碳點[42]以及納米金剛石[43]等。碳納米材料在分子影像方面應用繁多，功能豐富，這里只簡單舉例說明。

熒光碳點即為納米尺寸的單質碳，它具有類似于半導體熒光量子點的熒光特性。Y-P. Sun等首先將聚乙二醇修飾的碳量子點用于活體熒光成像領域。他們通過對這一材料的熒光性質和生物分布的研究展示了其作為納米熒光探針的前景[44-45]。

H. Dai發表過很多關于碳材料作為分子影像探針的重要工作。在他的早期工作中，他用磷脂化的聚乙二醇（DSPE-PEG）通過磷脂一端的疏水作用與碳納米管結合，而在聚乙二醇的另一端功能化靶向整合素αvβ3的RGD肽，用以進行活體光聲成像[46]。在此基礎上摻入含有螯合劑DOTA的DSPE-PEG并螯合上放射性64Cu，即可得到PET的分子探針[47]。近來他又報道了利用碳納米管進行NIR-II成像的工作[48]。

4 基于合成軟物質納米材料的分子影像探針

軟物質以其優異的力學、化學和熱力學性質，成為生物相容性材料和生物響應性材料的重要門類。應用于活體分子影像的合成軟物質多為軟物質納米材料，以其為載體可以構建豐富多樣的探針形式。用于分子影像探針合成的軟物質納米材料主要包括枝狀聚合物、膠束和囊泡以及脂質體和硅質體等。

4.1 枝狀聚合物

枝狀聚合物是一類廣泛應用于藥物傳遞與核酸轉染的聚合物材料。它在分子影像方面的應用也較為成熟，早在20世紀90年代初，即有人利用枝狀聚合物構建活體的MRI分子探針[49]。

最近M. Botta等人利用β-環糊精和聚酰胺-胺（PAMAM）構建了一種自組裝的MRI探針。他們首先將8個β-環糊精通過一個帶二硫鍵的連接分子連接在一代PAMAM上，同時將用螯合劑結合的Gd3+離子與金剛烷相連。由于β-環糊精和金剛烷之間的主-客體相互作用，二者形成組裝體，從而增強了MRI的信號[50]。O. Taratula等人將配位硅的萘酞菁包裹進五代聚丙烯亞胺的疏水內核中，再用聚乙二醇修飾，獲得具有NIR熒光成像與腫瘤光治療功能的診療一體化納米材料[51]。J. Fréchet等首先合成了基于酪氨酸的一代枝狀聚合物，并在其8個末端通過聚環氧乙烷鏈接上靶向整合素αvβ3的環肽CRGDC。他們在枝狀聚合物上修飾了76Br原子，用以進行PET成像[52]。

4.2 膠束和囊泡

膠束和囊泡均由兩親性分子/表面活性劑分子組成，其尺度在納米到亞微米范圍內。他們都是在疏水作用驅動力下組裝形成的，膠束為球狀或管狀的，而囊泡的結構包含雙分子層[53]。它們在藥物傳遞方面有很多應用。

對19F MRI，含氟聚合物是十分理想的對比增強劑。然而普通的線性含氟聚合物一般具有較強的疏水性，難以直接用于活體成像。K.L. Wooley等人利用原子轉移自由基-自縮合乙烯基聚合構建了星形聚合物內核，并在上面接枝了甲基丙烯酸三氟乙酯和丙烯叔丁醇酯，水解掉叔丁基后就得到了一種具有優越的MRI信號的膠束聚合物[54]。

囊泡的一種應用是其可以填充氣體作為超聲成像的對比增強劑。N. Gu等開發了一種結合MRI和超聲的雙模態探針，在囊泡中包裹了超順磁性四氧化三鐵納米粒子和氮氣，并在活體條件下實現了雙模態成像[55]。

4.3 脂質體及其類似物

脂質體是納米醫學中的明星材料，因為在納米藥物中，脂質體的應用是最為廣泛的。美國聯邦食品藥品管理局（FDA）在1995年即批準了阿霉素脂質體（商品名Doxil）用于腫瘤治療，這也是FDA批準的第一個納米藥物[56-57]。因此基于脂質體開發的影像探針可能具有較好臨床轉化前景。

最近，V. Ntziachristos等人將NIR熒光染料吲哚菁綠（ICG）裝入脂質體，并用聚乙二醇修飾。得到的LipoICG不僅具有良好的生物分布，還具有多光譜光聲層析成像（MSOT）的信號，可以對腫瘤微環境進行探測[58]。A. Annapragada等將碘克沙醇（Iodixanol）裝入脂質體，以其在活體水平用雙能CT對富含巨噬細胞的動脈粥樣硬化斑塊進行成像[59]。

除了傳統的脂質體材料，一些新的脂質體類似物也被用于分子影像。例如G. Zheng等人在磷脂分子上修飾了一個金屬卟啉，再用該分子進行組裝，形成了十分穩定的卟啉體（porphysome）的結構。這種卟啉體經進一步修飾可以實現活體的光聲-熒光多模態成像和診療一體化[60]，PET[61]或者熒光-PET雙模態成像[62]等。

脂質體作為影像探針存在的重要問題在于其穩定性不足，易于分解。硅質體（Cerasome）在脂質體的磷脂雙層上再修飾了一層有機硅聚合物網絡，大大增強了其穩定性[63- 64]。X. Xie等人將紫杉醇和四氧化三鐵納米粒子包入硅質體，制備了用于MRI的診療一體化探針[65]。

5 總結與展望

納米材料和技術與活體分子影像相結合為生物醫學科學的發展帶來了廣闊的空間。新的方法和體系不斷涌現，為臨床轉化提供了先導，也對納米技術提出了挑戰。從材料角度，以各種新型的功能性納米載體為基礎，探針技術在不斷趨于成熟。目前的探針技術正在向多模態、多靶點、多功能、診療一體化等方向發展，將更加適用于生物醫學研究與臨床分子影像實踐。

[[1] CW Freudiger,W Min,BG Saar,et al．Label-Free Biomedical Imaging with High Sensitivity by Stimulated Raman Scattering Microscopy[J]．Science,2008,322(11):1857-1861．

[2] K Chen,X Chen．Design and Development of Molecular Imaging Probes[J]．Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10:1227-1236．

[3] H Kobayashi,M R Longmire,M Ogawa,et al．Rational Chemical Design of the next Generation of Molecular Imaging Probes Based on Physics and Biology:Mixing Modalities, Colors and Signals[J]．Chemical Society Reviews,2011,40:4626-4648．

[4] P A Jarzyna,A Gianella,T Skajaa,et al．Multifunctional Imaging Nanoprobes[J]．Wiley Interdisciplinary Reviews:Nanomedicine and Nanobiotechnology,2010,2:138-150．

[5] T Ido,C N Wan,J S Fowler,et al．Fluorination with Molecular Fluorine．A Convenient Synthesis of 2-Deoxy-2-Fluoro-D-Glucose[J]．The Journal of Organic Chemistry,1977,42(6):2341-2342．

[6] A Salskov,V S Tammisetti,J Grierson,et al．FLT: Measuring Tumor Cell Proliferation In Vivo With Positron Emission Tomography and 3′-Deoxy-3′-[18F]Fluorothymidine[J]．Seminars in Nuclear Medicine,2007,37(11):429-439．

[7] T Furuya,T Ritter．Carbon-Fluorine Reductive Elimination from a High-Valent Palladium Fluoride[J]．Journal of the American Chemical Society,2008,130:10060-10061．

[8] C C Lee,G Sui,A Elizarov,et al．Multistep Synthesis of aRadiolabeled Imaging Probe Using Integrated Microfluidics[J]．Science,2005,310(11):1793-1796．

[9] R Wang,H Zhu,Y Chen,et al．Standardized Uptake Value Based Evaluation of Lymphoma by FDG and FLT PET/CT[J]．Hematological Oncology,2014,32:126-132．

[10] S Luo,E Zhang,Y Su,et al．A Review of NIR Dyes in Cancer Targeting and Imaging[J]．Biomaterials,2011,32:7127-7138．

[11] P Jain,X Huang,I El-Sayed,et al．Review of Some Interesting Surface Plasmon Resonance-Enhanced Properties of Noble Metal Nanoparticles and Their Applications to Biosystems[J]．Plasmonics,2007,(9):107-118．

[12] S W Chou,Y H Shau,P C Wu,et al．In Vitro and in Vivo Studies of FePt Nanoparticles for Dual Modal CT/MRI Molecular Imaging[J]．Journal of the American Chemical Socie ty,2010,132(9):13270-13278．

[13] T K Sau,C J Murphy．Room Temperature, High-Yield Synthesis of Multiple Shapes of Gold Nanoparticles in Aqueous Solution[J]．Journal of the American Chemical Society,2004,126(7): 8648-8649．

[14] S E Habas,H Lee,V Radmilovic,et al．Shaping Binary Metal Nanocrystals through Epitaxial Seeded Growth[J]． Nature Materials,2007,6(9): 692-697．

[15] N R Jana,L Gearheart,C J Murphy．Wet Chemical Synthesis of Silver Nanorods and Nanowires of Controllable Aspect Ratio[J]．Chemical Communications,2001:617-618．

[16] J F Hainfeld,D N Slatkin,T M Focella,et al．Gold Nanoparticles:a New X-ray Contrast Agent[J]．The British Journal of Radiology, 2006,79:248-253．

[17] S Ahn,S Y Jung,S J Lee．Gold Nanoparticle Contrast Agents in Advanced X-ray Imaging Technologies[J]．Molecules,2013,5858-5890．

[18] Y Wang,Y Liu,H Luehmann,et al．Radioluminescent Gold Nanocages with Controlled Radioactivity for Real-Time in Vivo Imaging[J]．Nano Letters,2013,13(2):581-585．

[19] X Gao,Y Cui,R M Levenson,et al．In Vivo Cancer Targeting and Imaging with Semiconductor Quantum Dots[J]． Nature Biotechnology,2004,22(8): 969-976．

[20] S Singh,A Sharma,G P Robertson．Realizing the Clinical Potential of Cancer Nanotechnology by Minimizing Toxicologic and Targeted Delivery Concerns[J]．Cancer Research,2012,72(11): 5663-5668．

[21] L M Lacroix,F Delpech,C Nayral,et al．New Generation of Magnetic and Luminescent Nanoparticles for in Vivo Real-time Imaging[J]．Interface focus,2013,3: 20120103．

[22] H Kobayashi, M R Longmire, M Ogawa,et al． Rational Chemical Design of the Next Generation of Molecular Imaging Probes Based on Physics and Biology: Mixing Modalities, Colors and Signals[J]． Chemical Society Reviews, 2011,40:4626-4648．

[23] B H Jun,D W Hwang,H S Jung,et al．Ultrasensitive, Biocompatible, Quantum-Dot-Embedded Silica Nanoparticles for Bioimaging[J]．Advanced Functional Materials,2012,22:1843-1849．

[24] M K So,C Xu,A M Loening,et al．Self-illuminating Quantum Dot Conjugates for in Vivo Imaging[J]．Nat Biotech,2006,24:339-343．

[25] X Sun,X Huang,J Guo,et al．Self-Illuminating64Cu-Doped CdSe/ZnS Nanocrystals for in Vivo Tumor Imagin[J]．Journal of the American Chemical Society,2014,136:1706-1709．

[26] K Andreas,R Georgieva,M Ladwig,et al．Highly Efficient Magnetic Stem Cell Labeling with Citrate-Coated Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles for MRI Tracking[J]．Biomaterials, 2012,33:4515-4525．

[27] C Barcena,A K Sra,G S Chaubey,et al．Zinc Ferrite Nanoparticles as MRI Contrast Agents[J]．Chemical Communications,2008:2224-2226．

[28] W S Seo,J H Lee,X Sun,et al．FeCo/Graphitic-Shell Nanocrystals as Advanced Magnetic-Resonance-Imaging and Near-Infrared Agents[J]．Nat Mater,2006,5:971-976．

[29] C Yang,H Zhao,Y Hou,et al．Fe5C2 Nanoparticles: A Facile Bromide-Induced Synthesis and as an Active Phase for Fischer-Tropsch Synthesis[J]．Journal of the American Chemical Society,2012,134:15814-15821．

[30] W Tang,Z Zhen,C Yang,et al．Fe5C2 Nanoparticles with High MRI Contrast Enhancement for Tumor Imaging[J]．Small,2014,10:1245-1249．

[31] R Qiao,Q Jia,S Hüwel,et al．Receptor-Mediated Delivery of Magnetic Nanoparticles across the Blood-Brain Barrier[J]．ACS Nano,2012,6:3304-3310．

[32] S A Hilderbrand,F Shao,C Salthouse,et al．Upconverting Luminescent Nanomaterials: Application to in Vivo Bioimaging[J]．Chemical Communications,2009: 4188-4190．

[33] C Liu,Z Gao,J Zeng,et al．Magnetic/Upconversion Fluorescent NaGdF4:Yb,Er Nanoparticle-Based Dual-Modal Molecular Probes for Imaging Tiny Tumors in Vivo [J]．ACS Nano,2013,7:7227-7240．

[34] Y Chen,H Chen,J Shi．Drug Delivery/Imaging Multifunctionality of Mesoporous Silica-Based Composite Nanostructures[J]．Expert Opinion on Drug Delivery,2014,11:917-930．

[35] T Rajh,N M Dimitrijevic,M Bissonnette,et al．Titanium Dioxide in the Service of the Biomedical Revolution[J]．ChemicalReviews,2014,114:10177-10216．

[36] C H Lee,S H Cheng,Y J Wang,et al．Near-Infrared Mesoporous Silica Nanoparticles for Optical Imaging Characterization and in Vivo Biodistribution[J]．Advanced Functional Materials,2009,19: 215-222．

[37] F Chen,T R Nayak,S Goel,et al．In Vivo Tumor Vasculature Targeted PET/NIRF Imaging with TRC105(Fab)-Conjugated Dual-Labeled Mesoporous Silica Nanoparticles[J]．Molecular Ph armaceutics,2014,11:4007-4014．

[38] P Chandran,A Sasidharan,A Ashokan,et al．Highly Biocompatible TiO2:Gd3+ Nano-Contrast Agent with Enhanced Longitudinal Relaxivity for Targeted Cancer Imaging[J]．Nanoscale,2011,3:4150-4161．

[39] Z Liu,S Tabakman,K Welsher,et al．Carbon Nanotubes in Biology and Medicine: In Vitro and in Vivo Detection, Imaging and Drug Delivery[J]．Nano Research,2009,2:85-120．

[40] L Yan,F Zhao,S Li,et al．Low-Toxic and Safe Nanomaterials by Surface-Chemical Design, Carbon Nanotubes, Fullerenes, Metallofullerenes, and Graphenes[J]．Nanoscale,2011,3:362-382．

[41] K Yang,L Feng,X Shi,et al．Nano-Graphene in Biomedicine: Theranostic Applications[J]．Chemical Society Reviews,2013,42:530-547．

[42] J C G Esteves da Silva,H M R Gon?alves．Analytical and Bioanalytical Applications of Carbon Dots[J]．Trends in Analytical Chemistry,2011,30:1327-1336．

[43] A M Schrand,S A C Hens,O A Shenderova．Nanodiamond Particles:Properties and Perspectives for Bioapplications[J]．Critical Reviews in Solid State and Materials Sciences,2009,34:18-74．

[44] S T Yang,X Wang,H Wang,et al．Carbon Dots as Nontoxic and High-Performance Fluorescence Imaging Agents[J]．The Journal of Physical Chemistry,2009,113:18110-18114．

[45] S T Yang,L Cao,P G Luo,et al．Carbon Dots for Optical Imaging in Vivo[J]．Journal of the American Chemical Society,2009,131:11308-11309．

[46] A De La Zerda,C Zavaleta,S Keren,et al．Carbon Nanotubes as Photoacoustic Molecular Imaging Agents in Living Mice[J]．Nat Nano,2008,3:557-562．

[47] Z Liu,W Cai,L He,et al．In Vivo Biodistribution and Highly Efficient Tumour Targeting of Carbon Nanotubes in Mice[J]．Nat Nano,2007,2:47-52．

[48] G Hong,S Diao,J Chang,et al．Through-skull Fluorescence Imaging of the Brain in a New Near-Infrared Window[J]．Nature Photonics,2014,8:723-730．

[49] E Wiener,M W Brechbiel,H Brothers,et al．Dendrimer-Based Metal Chelates: A New Class of Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents[J]．Magnetic Resonance in Medicine,1994,31:1-8．

[50] J Martinelli,K Thangavel,L Tei,et al．Dendrimeric β-Cyclodextrin/ Gd(III) Chelate Supramolecular Host-Guest Adducts as High-Relaxivity MRI Probes[J]．Chemistry-A European Journal,2014,20:10944-10952．

[51] O Taratula,C Schumann,T Duong,et al．Dendrimer-EnCapsulated Naphthalocyanine as a Single Agent-Based Theranostic Nanoplatform for Near-Infrared Fluorescence Imaging and Combinatorial Anticancer Phototherapy[J]．Nanoscale,2015,7:3888-3902．

[52] A Almutairi,R Rossin,M Shokeen,et al．Biodegradable Dendritic Positron-Emitting Nanoprobes for the Noninvasive Imaging of Angiogenesis[J]．Proceedings of the National Academy of Sciences,2009,106:685-690．

[53] H J Lee,A Ponta,Y Bae．Polymer Nanoassemblies for Cancer Treatment and Imaging[J]．Therapeutic Delivery,2010,1:803-817．

[54] W Du,A M Nystr?m,L Zhang,et al．Amphiphilic Hyperbranched Fluoropolymers as Nanoscopic19F Magnetic Resonance Imaging Agent Assemblies[J]．Biomacromolecules,2008, 9:2826-2833．

[55] F Yang,Y Li,Z Chen,et al．Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticle-Embedded Encapsulated Microbubbles as Dual Contrast Agents of Magnetic Resonance and Ultrasound Imaging[J]．Biomaterials,2009,30:3882-3890．

[56] Y Barenholz．Doxil? — The First FDA-Approved Nano-Drug: Lessons Learned[J]．Journal of Controlled Release,2012,160:117-134．

[57] N K Ibrahim,N Desai,S Legha,et al．Phase I and Pharmacokinetic Study of ABI-007, a Cremophor-Free, Protein-Stabilized, Nanoparticle Formulation of Paclitaxel[J]．Clinical Cancer Research,2002,8:1038-1044．

[58] N Beziere,N Lozano,A Nunes,et al．Dynamic Imaging of PEGylated Indocyanine Green (ICG) Liposomes within the Tumor Microenvironment Using Multi-spectral Optoacoustic Tomography (MSOT)[J]．Biomaterials,2015,37: 415-424．

[59] R Bhavane,C Badea,K B Ghaghada,et al．Dual-Energy Computed Tomography Imaging of Atherosclerotic Plaques in a Mouse Model Using a Liposomal-Iodine Nanoparticle Contrast Agent[J]．Circulation: Cardiovascular Imaging,2013,6:285-294．

[60] J F Lovell,C S Jin,E Huynh,et al．Porphysome Nanovesicles Generated by Porphyrin Bilayers for Use as Multimodal Biophotonic Contrast Agents[J]． Nature Materials,2011,10:324-332．[61] M Moran,T MacDonald,T Liu,et al．Copper-64-labeled Porphysomes for PET Imaging[J]．Journal of Nuclear Medicine,2014,55:1016．

[62] T W Liu,T D MacDonald,C S Jin,et al．Inherently Multimodal Nanoparticle-Driven Tracking and Real-Time Delineation of Orthotopic Prostate Tumors and Micrometastases[J]．ACS Nano, 2013,7:4221-4232．

[63] Z Dai,W Tian,X Yue,et al．Efficient Fluorescence Resonance Energy Transfer in Highly Stable Liposomal Nanohybrid Cerasome[J]．Chemical Communications,2009:2032-2034．

[64] X Yue,Y Jing,Z Dai．Liposomal Cerasome:a Nanohybrid of Liposome and Silica[J]．Asia-Pacific Journal of Chemical Engineering,2011, 6:569-574．

[65] Z Cao,W Zhu,W Wang,et al．Stable Cerasomes for Simultaneous Drug Delivery and Magnetic Resonance Imaging[J]．International Journal of Nanomedicine,2014,9:5103-5116．

Overview of Advances in Molecular Imaging (Part 2)

MENG Xiang-xi, LI Su-ying, ZHOU Ke-di, WANG He-ning, REN Qiu-shi
Department of Biomedical Engineering, College of Engineering, Peking University, Beijing 100081,China

本文簡要介紹了用于活體分子影像的各種合成探針。探針是分子影像的重要因素。諸如放射性標記化合物、小分子熒光染料等基于小分子化合物的探針，金屬納米粒子、熒光量子點、磁性納米材料、稀土發光納米材料、氧化物納米材料、碳納米材料等基于無機納米材料的探針，枝狀聚合物、膠束和囊泡、脂質體及其類似物等基于合成軟物質納米材料的探針均在分子影像領域被廣泛應用。

分子醫學影像；分子探針；納米材料

Synthetic probes for in vivo molecular imaging are introduced in this paper. Probes are an important part of imaging. Small molecule compound based probes like radio-labeled compounds, small molecular fluorescence dyes, inorganic nano-material based probes like metal nano-particles, fluorescent quantum dots, magnetic nano-materials, rare earth light emitting nanomaterials, metal oxide nanomaterials, carbon nanomaterials and synthetic soft matter nanomaterial based probes of dendrimers, micelles and vesicles, liposomes and analogs have all been widely used in molecular imaging.

molecular imaging; molecular probe; nanomaterials

R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.04.001

1674-1633(2015)04-0001-06

2015-03-02

國家重大科學儀器專項（2011YQ030114），國家基礎研究計劃973項目（2011CB707500），國家自然科學基金（11104058），河北省自然科學基金 （A2011201155）。

任秋實，教授。

通訊作者郵箱：renqsh@coe．pku．edu．cn