淺析血管重塑機制及中醫藥防治高血壓病

劉惠敏 ，譚元生 ，廖若夷 ，馮 進

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007）

人類高血壓病的患病率高達10%～20%，且發病率逐年遞增，并呈年輕化的趨勢，對人類的危害主要是導致一系列重要靶器官的損害，是危及人類健康的重要疾病。2005年全球高血壓患者約10億，中國約占1／5；全球由于血壓過高而死亡約710萬人，中國占40%以上。高血壓可見于任何年齡，其患病率隨年齡增長而升高，同時血壓值與高血壓危害密切相關：舒張壓升高5 mmhg，腦卒中增高46%，冠心病增高35%；收縮壓升高10 mmHg，腦卒中增加49%，冠心病增加38%［1］。近年來中醫藥抗高血壓病的研究及應用得到了極大地發展，我們現就高血壓血管重塑機制及中醫藥防治高血壓病作初略探討。

1 高血壓血管重塑相關因素

高血壓血管重塑（vascular remodeling）已成為國際上高血壓研究的熱點之一，即高血壓所致的血管結構改變，包括血管壁增厚、血管壁管腔比改變和微小動脈立體構筑改變，以及隨之產生的一系列血管功能的異常。1989年Baumbach等［2］首次提出“血管重塑”這一概念，即在高血壓發展的慢性過程中，心、腦等器官的動脈血管結構出現重塑性改變，血管壁層厚度和腔徑大小的比值增加而血管壁橫切面積不變、血管內外徑均縮小的現象，稱為狹義的血管重塑。血管重塑的結果，使血管阻力進一步增加，引起或加重靶器官的損害。1999年Arribas等

［3］進一步指出：血管在病理過程（如高血壓、動脈粥樣硬化）和生理過程（生長發育、衰老）等中，血管的結構從正常的一種狀態向另一種狀態的任何異常改變，包含有血管壁上物質的增減，此現象即為廣義的血管重塑現象。平滑肌細胞分泌生長因子可激活多種信號轉導途徑，內皮細胞分泌血管活性物質和細胞因子，通過調控基因表達使血管發生增殖、凋亡、遷移、炎性反應。

2 高血壓血管重塑的機制

2.1 血管重塑與遺傳因素 遺傳因素在高血壓發病及發展過程中起重要作用。Olivetti等［4］在1982年就發現自發性高血壓大鼠（SHR）在出生后其主動脈存在肥大與增生現象。實驗研究表明，與血壓正常大鼠WKY相比，高血壓形成前SHR第3級腸系膜動脈已存在血管中層平滑肌細的增生。

2.2 血管重塑與高血壓血流動力學 高血壓早期的血管重塑是一種適應性反應，對應壓力增高以維持血管壁的張力。在高血壓的發生、發展和維持過程中，血管重塑是其重要病理基礎，是發生心、腦血管并發癥的重要因素。血管重塑是高血壓后血管結構適應性變化的結果，高血壓的血流動力學是由于血管壁結構的改變所致的血管內徑減小而引起外周阻力持續增加。因此，高血壓時血管的生物學因素是高血壓血管重塑的重要始發因素［5］。

2.3 血管重塑與內皮功能障礙 高血壓的發病機制非常復雜，目前認為在高血壓的發病過程中血管內皮功能障礙，內皮舒張和收縮因子生成、釋放和破壞異常起著重要作用。內皮素（ET）是至今所掌握的體內最強大的縮血管物質，具有促平滑肌（VSMC）增殖與肥厚的功能，通過存在于VSMC細胞膜上受體，引起VSMC的收縮、增殖，因此與高血壓血管重塑的關系密切［6-8］。

2.4 血管重塑與血管平滑肌細胞 人類的血管平滑肌細胞存在于血管壁中膜，它是決定血管構型以及維持血管張力的重要因素，相關因子主要為轉化生長因子等生長因子，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素（IL）等炎癥細胞因子。正常情況下眾多細胞因子構成的網絡處于平衡狀態，病理狀態下受刺激的內皮細胞受力的機械作用及引發的階梯瀑布炎性反應，導致血管VSMC增生、肥大、凋亡不足，血管壁增厚，動脈彈性下降，從而導致心臟發生肥大及纖維化重塑［9-10］。

3 中醫藥防治高血壓病探討

3.1 對中醫單味藥的研究 早在20世紀90年代，人們已經開始了對中藥防治高血壓病的研究。隨著中藥活性成分研究手段和研究內容的不斷深入，研究具有新的突破。其中出現頻率較高的中藥依次為丹參（52.63%）、天麻（35.84%）、菊花（35.84%）、鉤藤（31.58%）、葛根（31.58%）、川芎（21.05%）、黃芪（15.88%）、澤瀉（15.88%）、三七（15.88%）等。

鉤藤的有效成分為鉤藤堿，對高血壓具有降壓作用，能顯著降低自發性高血壓大鼠的收縮壓，使已肥大的左室明顯縮小，透射電鏡下的超微結構已基本恢復正常，其作用機制可能與抑制原癌基因C-fos表達有關［11］。川芎的有效成分是川芎嗪，多項動物實驗［12-13］表明：川芎嗪有擴張外周血管、降低動脈壓血和血管阻力作用。丹參具有增加冠狀動脈血流量、降低血壓的作用。筆者在長期臨床應用中發現，應用丹參治療可預防和逆轉SHR左室肥厚形成［14-17］。葛根有明顯擴張冠狀血管的作用，在一定程度上能使冠血流量增加，血壓下降。心肌血流量明顯增加，進入缺血區的側枝血流增多，增加腦及冠狀動脈血流量，降低血管阻力，收縮平滑肌，改善腦循環和微循環，可使血糖下降，抗氧化，改善肝臟脂代謝作用［18］。

3.2 高血壓病中醫復方的研究 中醫藥復方治療高血壓有很多經典方劑，如天麻鉤藤飲是治療高血壓的著名方劑，多年臨床證明其對肝陽上亢型高血壓有顯著降壓效果，其作用機理是使血管舒張，ET合成減少，血壓下降，從而形成良性的降壓循環，可以有效地干預高血壓心肌纖維化，并且還具有明顯的降低血脂作用［19-20］。

通過前期臨床研究，我們證實譚元生教授經驗方復方鉤藤降壓片能夠安全有效地降低高血壓病患者血壓，改善臨床癥狀。復方鉤藤降壓片是譚元生教授經歷10 a的臨床觀察、動物實驗、藥理研究提升所得。方中以鉤藤為君，甘、涼，入肝、心經；川芎為臣藥，歸心包、肝、膽經。 動物實驗［21-22］結果表明：復方鉤藤降壓片能逆轉高血壓病心、腎、血管的超微結構損傷，明顯減輕高血壓病病理過程中的炎癥反應等作用；并且能夠降低在改善高血壓病陰虛陽亢、瘀血阻絡證患者中醫證候積分方面，療效優于厄貝沙坦等經典降壓藥物；在治療過程中未見明顯不良反應發生。

清《本草叢新》“鉤藤性味甘、涼，歸肝、心包經，具有清熱平肝、熄風定驚之功效；入肝經，以涼血祛風，治昏止眩，主肝風相火之病，風靜火熄則諸癥自除?！便^藤還具有具有交感神經阻滯作用，抑制神經節，同時伴有一定的鎮靜作用。此外，鉤藤還有抗心律失常，抑制血管平滑肌細胞增殖和凋亡，保護腦缺氧缺血等作用，在心血管疾病治療中應用非常廣泛。川芎辛溫散通，既能活血化瘀，又能行氣止痛，為“血中之氣藥”，為治療頭痛之要藥，佐以君藥鉤藤以活血通經。上述君臣組方，標本兼治，共奏平肝熄風養陰、活血通脈止眩之功。用于高血壓病陰虛陽亢、瘀血阻絡之證最為適宜。

4 討 論

高血壓病屬于中醫學“眩暈病”范疇?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩唬骸爸T風掉眩，皆屬于肝?！睂⒀灢《ㄎ辉凇案巍?。《靈樞·海論》篇“腦為髓之海，……髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥?！薄镀諠臼路健ゎ^痛頭暈方》曰：“下虛者腎也，故腎厥則頭痛；上虛者肝也，故肝厥則頭暈。”這是中醫學治療眩暈病的主要治法是補腎法?！兜は姆āゎ^眩》曰：“七情郁而生痰動火，隨氣上厥，此七情致虛而眩運也?！俗C屬痰者多，蓋無痰不能作眩也?！苯Y合朱丹溪“無痰不作?！焙陀輷弧把鲋卵！庇^點，目前“濕、痰、瘀”在原發性高血壓中的致病作用為人們日益所重視。濕、痰、瘀均為濁邪，三者關系極為密切?！毒霸廊珪ぱ＿\》曰：“眩暈一證，虛者居其八九，而兼火兼痰者，不過十中一二耳?！闭f明眩暈病的主要治療大法是平肝、補虛、化痰。

中醫認為高血壓的發生與肝腎陰虛、肝陽上亢等關系密切，陰虛陽亢后化火生風，煉液成痰，灼血成瘀，流竄臟腑，攻逐脈絡為本病關鍵所在?！瓣幪撽柨海L火相煽，成痰化瘀，入絡傷臟”是高血壓的基本致病模式。譚元生教授認為本病的發生與肝的疏泄功能密切相關，情志不暢，肝氣郁結，內生瘀血，阻滯于頭部脈絡，故發為本病。其實質是以肝腎陰虛為本，瘀血阻滯為標的本虛標實之證。

目前中醫理論中雖無關于高血壓血管重塑病因病機，但《內經》認為：絡脈通暢無滯、氣血流行正常時絡脈系統維持正?；顒拥幕A，其病機為絡脈空虛、絡脈結滯、絡脈損傷等，是氣血津液輸布的樞紐。由于患者長期高血壓，病久導致左心室肥厚，與中醫的“久病必瘀”、“久病入絡”理論一致，致病因素傷及絡脈的病理實質為“不通”。絡脈最常見的病理變化為瘀血，逐瘀通絡為主要治療大法。并指出“病在血，調之絡”，認為血分病變當從絡脈入手進行治療。

5 結 論

高血壓病的病因復雜，發病機理亦未完全闡明，從眾多的研究成果表明，具有祛瘀活血、化痰通絡、平肝潛陽等作用的復方中藥如復方鉤藤降壓片等，單體藥物鉤藤、丹參等對逆轉高血壓病有明顯的效果。提示中醫藥從人體整體機能狀態出發，多層次、多角度、多環節發揮其調節作用。

但仍然存在很多問題：① 當前對中醫藥治療高血壓血管重塑作用機制研究較少，很多研究的結論停留在推測階段；② 關于臨床研究的病例較少，病程較短，缺乏大樣本觀察，缺乏嚴格的隨機、雙盲、對照等循證醫學理念；③ 對單味中藥和復方中有效成分的研究缺乏有效的實驗數據；④研究多以經驗方為主，對中藥作用機制與中醫理論相關性研究較少。今后中醫藥在防治心、腦等靶器官的并發癥研究方面應該發揮中醫藥自身的特點，從藥物的歸經等方面入手，通過完善整體觀念的指導下中醫藥對高血壓血管重塑及炎癥穩態失衡辨證及多環節干預等獨特優勢，充分發揮其在高血壓血管重塑的綜合防治方面的重要作用。

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