黃體功能不全性不孕中西醫治療進展

黃體功能不全性不孕中西醫治療進展

王飛虹，談勇*

(南京中醫藥大學，南京 210029)

摘要：目的歸納總結中西醫治療黃體功能不全性不孕的臨床治療方法及經驗，為臨床選用有效治療方案提供參考及為相關研究進行探索。方法利用各種文獻數據庫搜集有關中西醫治療黃體功能不全性不孕的相關文獻及臨床報道，并進行總結歸納，分析整理。結果中醫認為黃體功能不全性不孕以腎虛為本，涉及肝、脾，有氣、血、陰、陽虧虛之不同或并見，病理因素可為氣滯、血瘀、痰濕，一般多為本虛標實之證，治療思路多為主方基礎上辨證加減或辨證論治，中藥調周及同時應用針灸治療等。西醫治療主要包括促排卵，輔助黃體功能，改善黃體血供，應用溴隱亭、地塞米松、生長激素、雌激素，心理療法和飲食療法等。結論中西醫聯合治療黃體功能不全性不孕可明顯改善療效，提高臨床妊娠率。

關鍵詞：黃體功能不全；中西醫治療；不孕癥

DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.03.032

中圖分類號：R271.14文獻標志碼： A

文章編號：1003-5699(2015)03-0319-06

基金項目:國家中醫臨床基地業務建設科研專項計劃(JDZX2012093)。

作者簡介:王飛虹(1989-)，女，碩士研究生，主要從事中醫婦科生殖內分泌疾病的研究。

收稿日期:(責任編輯：張瑞彬2014-07-23)

*通信作者:談勇，電子信箱-13951942495@163.com

Progress of LPD infertility treatment by traditional Chinese and Western medicine

WANG Feihong,TAN Yong*

(Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,China)

Abstract:ObjectiveTo generalize and summarize the clinical treatment method and experience of LPD infertility treatment by traditional Chinese and Western medicine,providing references to the clinical selection of effective therapeutic schedule and conducting explorations for the relevant research.MethodsPertinent literature and clinical report of LPD infertility treatment by traditional Chinese and Western medicine were collected by means of various literature database,and summarization and generalization as well as analysis and arrangement were conducted.ResultsTraditional Chinese medicine thinks that the key pathogenesis of luteal phase defect infertility syndromes can be summarized as deficiency of the kidney,involving liver and spleen,differing from or co-occurring with qi,blood,yin,yang deficiency,its pathological factors can be qi stagnation,blood stasis and phlegm dampness.Generally it is a syndrome of deficient root with excessive superficial,the common treatment thoughts are syndrome differentiation and treatment based on syndrome differentiation on the basis of the main therapy,with traditional Chinese medicine regulating the peripheral and the application of acupuncture at the same time.The Western medicine therapy mainly includes the ovulation,auxiliary luteal function,improving luteal blood supply,applying bromocriptine,dexamethasone,growth hormone,estrogen,psychological therapy and diet therapy.ConclusionLPD infertility treatment by traditional Chinese and Western medicine can obviously improve the curative effect and the clinical pregnancy rate.

Keywords:luteal phase defect;treatment of traditional Chinese and Western medicine;infertility

黃體功能不全性不孕指排卵后卵泡形成的黃體發育及功能不全，孕酮的合成分泌不足，或者子宮內膜對孕酮反應不良引起子宮內膜分泌反應落后而引起的不孕。其隸屬于不孕癥，病因復雜，西醫研究下丘腦—垂體—卵巢—子宮軸其中的任一環節紊亂均可造成黃體功能不全，與神經內分泌因素、各種細胞因子、克羅米芬等促排藥物、微量元素缺乏、植物神經功能紊亂、免疫機制、卵巢血供損傷、子宮內膜局部導致容受性降低的各種因素均有關。根據本病患者臨床證候表現歸納此病的臨床證型，總結為腎虛為本，涉及肝、脾，有氣、血、陰、陽虧虛之不同或并見，病理因素可為氣滯、血瘀、痰濕。以下對近年黃體功能不全性不孕的治療進行總結。

1中醫藥治療

1.1補腎中醫認為腎主生殖，隸屬于不孕癥范疇的黃體功能不全性不孕的發病與腎虛導致腎—天癸—沖任—胞宮生殖軸機能紊亂關系密切。

1.1.1補腎助陽胡洪瑞[1]提出黃體期腎陽逐漸旺盛，則胞宮溫暖以待受孕。臨床常見患者月經規律而周期縮短，經血顏色淡質地清稀，自覺畏寒，舌淡脈沉，辨證屬腎陽虛，治以補腎助陽。潘意堅[2]選藥菟絲子、山藥、仙茅、覆盆子、桑寄生、淫羊藿組成助黃體生成湯治療辨證屬腎陽虛弱者，總有效率91%，治愈率55%。徐晶萍[3]以二仙湯加味(熟地黃、淫羊藿、菟絲子、仙茅、鹿角霜、肉蓯蓉、巴戟天、補骨脂等)組成益腎助孕湯調理腎陽，助陽暖宮。何貴翔[4]治以溫腎補腎法，擬方益腎溫陽湯(菟絲子、熟地黃、鹿角膠、巴戟天、肉蓯蓉、覆盆子、補骨脂等)總有效率82.1%，妊娠率42.85%。葉里紅[5]治療本病選用溫腎助陽湯(熟附子、仙茅、續斷、紫石英、淫羊藿、川椒等)，共治療32例,有效率93.8%。黃體功能不全性不孕補腎助陽法治療中常用藥物分析主要是在使用黨參、黃芪、菟絲子、山藥補腎氣加上仙茅、淫羊藿、鹿角霜等助陽藥。

1.1.2滋陰益腎夏桂成[6]認為“重陰必陽”，陰陽是對立統一的，重陰中與之對立的陽同樣亦有較高水平。將滋陰益腎法運用在經后期幫助卵泡發育可間接改善黃體功能。黃邦萍等[7]方以知柏地黃湯加減滋陰補腎，調理沖任，治療腎陰虛者。張梅[8]治療有血分虛熱表現的黃體功能不全者選方調經Ⅳ方(當歸、生地黃、白芍、麥冬、玄參、女貞子、五味子、枸杞子、旱蓮草)滋補肝腎之陰,清熱養陰，調經止血。孟東紅[9]自擬助黃湯(熟地黃、枸杞子、何首烏、玄參、牡丹皮、麥冬等)滋陰益腎、調補沖任，臨床療效不錯。滋陰益腎法治療黃體功能不全性不孕常選用熟地黃、女貞子、枸杞子、玄參、麥冬等養陰藥滋腎陰或資肺陰以養腎陰。

1.2疏肝理氣畢煥英[10]提出黃體期若肝氣郁滯不暢失于條達，陽氣升發不及，則會導致黃體功能不健。黃邦萍等[7]治療辨證肝郁氣滯的黃體功能不全者用丹梔逍遙散加減疏肝理氣，調理沖任。北京中醫醫院院內制劑坤寶Ⅲ號，遣藥絲瓜絡、郁金、柴胡、炒梔子、橘葉等,尤其適用于肝郁化熱證,總有效率96.7%,妊娠率30%[11]。張芬蓮[12]以自擬促黃體健全方治療42例中醫辨證屬于腎陽不足、肝郁氣滯的黃體氣滯的黃體功能不全的患者，方藥組成主要為柴胡、鹿角霜等。胥桂生[13]以疏肝達木為治則擬柴胡、薄荷、香附組成基本方，其中肝郁氣滯入仙茅、巴戟天；肝郁陰虛入女貞子、枸杞子，治療69例，治愈率69.6%，總有效率81.2%。黃體功能不全性不孕疏肝解郁法治療常用柴胡、醋香附、薄荷、橘葉、絲瓜絡、郁金等藥，常配伍補腎氣腎陽的藥物，如鹿角霜、巴戟天、仙茅等通過補腎陽以宣發肝氣，緩解經前乳房脹痛，肝郁脾虛便溏，焦慮不安，抑郁煩躁等臨床上黃體功能不全患者常出現的一系列經前期綜合征的癥狀。

1.3益陰養血女子以血為本，精血同源，陰虛血少不能攝精成孕致黃體功能不全性不孕。劉玉芳等[14]以膠艾湯加減治療30例黃體功能不全性不孕,氣血不足加參芪,腎陰虛加二至丸，血瘀加失笑散等,治療3個月經周期后總有效率90.0%。苑淑肖[15]用婦科常用基本方四物湯治療黃體功能不全辨證屬血虛者，治療后基礎體溫、排卵期子宮內膜厚度等有明顯改善。周丐芳[16]以白芍、當歸養血斂陰，山萸肉、菟絲子、淮山藥滋腎養陰，醋柴胡疏肝解郁組方助孕湯治療黃體功能不全性不孕，總有效率94.51%,觀察其黃體期激素水平明顯升高，PRL下降。

1.4益氣健脾臨床見LPD性不孕患者常有經前腹瀉，神疲乏力,舌淡胖見齒痕等脾虛證表現。連方等[17]以參芪壽胎丸治療有脾虛型黃體功能不全，治以補腎益氣，理血調沖，研究證實可增加子宮內膜灌注量。黃邦萍等[7]以健脾補腎,溫養沖任之法治療脾腎陽虛型黃體功能不全，選方右歸丸、歸脾丸。彭寶珍等[18]以毓麟珠益腎健脾，治療本病經研究可明顯改善脾虛癥狀,改善黃體期BBT及提高妊娠率。黃體功能不全性不孕具有明顯脾虛證候者，常選用黨參、炒白術、黃芪、菟絲子等益氣健脾藥，可明顯改善月經前便溏等癥狀。同時補后天以養先天，本病通常以腎虛為本，不論何種證型均兼有腎虛，因此同時選用補腎氣的藥物，脾腎兼顧。

1.5活血化瘀王慧穎等[19]發現補腎活血方藥可升調子宮內膜血管內皮生長因子的表達，使血管數目增多,表明其具有顯著促血管生成作用。臨床見部分LPD性不孕患者兼有經血中夾有血塊，痛經、舌質紫黯等血瘀表現。鄭建宙[20]對于黃體功能不全性不孕治以補腎活血法，平時補腎辨證加以活血化瘀藥，月經周期第1～4天用少腹逐瘀湯活血化瘀為主。沈堅華等[21]治療136例黃體功能不全兼有子宮肌瘤、卵巢囊腫,盆腔炎、輸卵管通而不暢或積水等，以自擬化瘀通絡散結方活血化瘀治療，總有效率為88.2%。治療后肌瘤或囊腫未見明顯縮小，但激素水平、基礎體溫等提示黃體功能得到了明顯改善。彭寶珍等[18]藥用五靈脂、三棱、莪術、海藻、延胡索、香附、王不留行等化瘀行氣，治療氣滯血瘀型黃體功能不全17例。活血化瘀藥在有妊娠需求的周期黃體期能否應用存在爭議，考慮是否不利于受精卵著床。但如果患者體質有明顯瘀血表現，參考“有故無隕，亦無隕也”應也可應用一些具有活血作用的藥物，但一般不選用破血消等強力活血藥。

1.6人工周期療法中藥周期療法最早由符式皀將中醫“腎主生殖”“腎—天癸—沖任—胞宮”理論及現代醫學卵巢內分泌周期性變化相結合、總結提出，正契中醫“因時制宜”思想。國醫大師夏桂成[6]提出“補腎調周法”更側重“排卵期”及“月經期”的論述，根據《靈樞·論疾診尺》：“重陰必陽，重陽必陰”，提出七期陰陽轉化理論。謝劍南[22]治療105例黃體功能不全性不孕患者以辨證論治為基礎同時應用調周法，行經期服用桃紅四物湯，經凈后服用促卵泡湯，排卵前服排卵湯，排卵后服促黃體湯，療效不錯。劉建華等[23]應用調周法治療黃體功能不全性不孕經前期用毓麟珠，并且整個周期兼顧心、肝、脾及氣血陰陽之平衡辨證加減。郭淑睿等[24]治療黃體功能不全性不孕在培源達郁法基礎上，卵泡期重用鹿角膠、桑葚子，排卵期重用淫羊藿、香附、仙茅，黃體期去墨旱蓮，妊娠率66.7%，有效率86.7%。鄭姜欽等[25]應用調周法以補腎養血為中心，月經期以固益沖任湯補腎固沖任，卵泡期以促卵泡湯補腎益精，益氣補血，排卵期以促排卵湯補腎養血調血，黃體期以促黃體湯，補腎養肝固沖任，總有效率82.1%。黃習韜等[26]根據月經周期陰陽轉化的不同，月經期理氣活血調經，以澤蘭、烏藥、赤芍、五靈脂等組方；經后期滋陰益腎，養血調肝，以旱蓮草、懷牛膝、山藥等組方；排卵期溫陽通絡促進氣血運行，以當歸、桂枝、紅花、香附、牛膝、川芎等組方；經前期溫腎助陽，以仙茅、淫羊藿、菟絲子、鹿角膠等組方，治療1年后妊娠率60.0%。筆者認為總結各醫家觀點調周法經后期重視滋陰填精以長卵泡，經間期溫陽活血以助排卵，經前期疏肝溫陽以助著床，經期活血利水去瘀生新。

1.7針灸治療針灸治療主要通過對女性內分泌性腺軸的良性調整作用，改善患者的排卵及黃體功能，并使FSH、LH、E2、P的分泌趨于恢復正常。與月經孕育密切相關的臟腑經絡主要是肝、脾、腎，沖任督。常用取穴如任脈與足三陰交點關元穴，腎經交沖脈穴大赫穴等。紀軍等[27]通過針刺治療促進卵泡發育間接改善黃體功能，主要采用針灸結合穴位注射、埋藏、挑治，微波，激光穴位照射等多種手段。張迎春等[28]應用川椒、細辛藥灸神闕穴配合內服“毓麟丹”治療46例，受孕率47.8%，顯效率76.1%。劉涓[29]經后期以補法針刺百會、命門、腰陽關、腎俞等；經間期以瀉法針刺氣海、血海、太沖、合谷、三陰交等；經前期以補法針刺中極、關元、氣海、子宮等穴位，同時配合內服補腎調周中藥治療30例黃體功能不全性不孕。湯海霞等[30]治療黃體功能不全性不孕從基礎體溫升高2～3 d開始針刺關元、三陰交、足三里、氣海等穴，直至月經來潮,治療3個療程后，基礎體溫、血清雌激素及孕酮值明顯升高，總有效率達90.58%。

2西醫治療進展

2.1促進卵泡發育黃體主要由來源于卵泡顆粒細胞的大黃體細胞和來源于卵泡膜細胞的小黃體細胞組成。卵泡期隨著卵泡長大，其顆粒細胞及卵泡膜細胞也在增生，優勢卵泡破裂塌陷逐漸形成黃體分泌孕酮。若卵泡質量不佳或成熟度不夠即破裂，其形成的黃體功能必然受到影響，即所謂黃體功能不全。

2.1.1克羅米芬克羅米芬是促排卵臨床經典用藥,使用方法是在月經周期或撤退性出血第5天開始應用，50 mg/次,1次/d，連續服用5 d，卵巢反應不佳則每次劑量增加50 mg，最大劑量不宜超過150 mg，用藥過程中密切監測卵巢反應。LE起始量是2.5 mg/d，反應不佳則每次遞增2.5 mg。文獻[31]中報道在促排卵中應用LE可抑制非優勢卵泡生長，有利于單一排卵，降低多胎妊娠及OHSS風險。CC的抗雌激素作用可導致排卵時內膜變薄，降低子宮內膜容受性，表現出排卵率高，妊娠率低的結果。因此臨床有逐漸以LE代替克羅米芬促排卵治療的趨勢。

2.1.2GnGn臨床上常用的主要是HMG及FSH。HMG同時含有FSH、LH,價格低廉，促排效果好，臨床相當常用。有研究表明序貫使用CC/HMG能有效減少Gn的用量，減少不良反應，且妊娠率顯著高于單純HMG組。Gn臨床用藥要求個體化,根據超聲監測卵泡發育同時檢測雌激素水平指導用藥劑量。促進卵泡生長的主要是FSH因此單獨應用FSH促排效果更好。但是有研究表明較之FSH、LH連用其雌激素水平明顯不足,研究發現LH的不足會影響卵母細胞的成熟、受精甚至對后期胚胎發育均可產生不利影響。

2.1.3促性腺激素釋放激素(GnRH)GnRH-a作用于垂體的GnRH受體，促進垂體釋放Gn，促進卵泡生長發育。有2種給藥方式：脈沖式給藥，周期第1～4天，每90 min皮下注射GnRH 50 μg直至周期來潮或妊娠；單次給藥，監測卵泡成熟時，皮下注射GnRH 100 mg，誘發LH峰，較之應用HCG可減輕OHSS發生，但可引起LPD，后期應加強黃體支持。

2.2輔助黃體功能

2.2.1黃體功能替代又稱孕酮療法,常用排卵后肌注黃體酮10～12 d健黃體治療。經典的肌注黃體酮較其他方式孕酮生物利用度高，能保證有效的血清孕酮濃度，黃體支持療效確切[32]。因肌注部位局部疼痛、硬結、局部過敏反應及無菌性膿腫比較常見。為減輕患者痛苦單純為健黃體一般選擇口服或陰道置藥。陰道給藥由于子宮首過效應以及局部動靜脈之間的滲透，子宮動脈黃體酮濃度顯著高于外周橈動脈[33]，提示陰道給藥發揮局部作用優勢，血藥濃度顯著低于肌注黃體酮[34]。國外研究[35]通過內膜活檢證實，每天給予陰道黃體酮緩釋凝膠90 mg可以確保全部患者子宮內膜黃體期呈現同步轉化，而對照組每天肌注黃體酮100 mg，95.5%的患者內膜實現同步化。地屈孕酮的分子結構表現出其作用于相關受體具有高度選擇性，其不良反應少。董金芳等[36]研究表明口服地屈孕酮(10 mg，3次/d)組與肌注黃體酮(20 mg/d)組療效無明顯差異。王俊梅等[37]采用黃體酮膠囊予黃體支持(100 mg，3次/d)，總有效率93.8%。

2.2.2黃體功能刺激由于HCG能與黃體細胞上的LH受體結合，刺激黃體細胞合成性激素，單獨應用時可HCG 1 000 iu每天1次肌注或HCG 2 000 iu每天1次肌注，或HCG 5 000 iu在排卵后一次性肌注。臨床上應用時應提醒患者使用后可能有疲倦、頭痛、情緒變化、水腫及注射部位疼痛等不良反應，還可引起OHSS。

2.3溴隱亭高PRL使性腺軸分泌功能紊亂，刺激下丘腦多巴胺的釋放,抑制LH脈沖分泌，導致LPD。溴隱亭作為多巴胺受體激動劑，可促進催乳素抑制素的釋放，降低血PRL水平。使用初始溴隱亭劑量為1.25 mg,服用后可出現惡心嘔吐頭暈等不良反應7 d后患者可耐受后改為2.5 mg。用藥期間定期監測血PRL水平，降至正常則以最小劑量長期維持治療。

2.4地塞米松黃體功能不全性不孕患者常合并其他內分泌失調，腎性高雄激素血癥患者查硫酸脫氫表雄酮偏高可給予地塞米松治療，予25 mg每晚20:00口服。

2.5改善黃體血供黃體細胞的血供與黃體功能有密切關系。TAKASAKI A[38]將黃體中期血P<10 ng/mL且黃體血流阻力指數高(CL-RI≥0.51)的患者，分4組分別給予維生素E(600 mg/d)、L-精氨酸(6 g/d)、褪黑激素(3 mg/d)、HCG(2 000 IU/d)，結果顯示：維生素E、L-精氨酸、HCG可改善黃體血供從而提高血孕酮。

2.6生長激素(GH)生長激素也可以用于治療黃體功能不全性不孕，其治療機理如下：1)GH在下丘腦和垂體水平可增加Gn的分泌，在卵巢的水平可提高其對Gn的反應性，從而促進卵泡生長，改善卵泡治療。2)GH通過參與細胞增殖和凋亡機制，調節早期非Gn依賴性的卵泡發育。3)GH還可通過IGF-I間接參與卵泡募集、早期卵泡生長、后期卵泡生長和黃素化、卵母細胞成熟、排卵、改善內膜對胚胎的接受性。4)GH與Gn可協同作用促進類固醇激素的分泌。

2.7雌激素雌激素可通過提高子宮內膜受體含量，改善內膜對雌激素、孕激素的反應性,與黃體替代療法配合可增加其療效、提高妊娠率。黃體功能不全性不孕治療可于B超監測卵泡直徑達到14 mm后常規口服補佳樂，以促進卵泡生長成熟與黃體的生長，糾正LPD。

3心理療法

選擇辨證屬肝郁的黃體功能不全性不孕患者，對其進行人格特征及個性發展的分析，有相似的抗壓、抗打擊能力差，對新環境適應慢，平日與人相處交際困難及沉默寡言等特點，導致不孕的觀點與中醫心肝腎理論完全符合。高月平[39]提出此類患者日常活動具有不合群、情緒不穩定、憂郁焦慮的特點，認為可給予開導法、松弛法、自我暗示法等心理治療。

4飲食療法

楊紅[40]提出要重視飲食療法。藥食同源，他認為在卵泡期應進食營養豐富的食品，如海鮮類，特別是可服用雞蛋，達到以卵補卯的作用，也可用黃米和香菜煮粥，自月經干凈后連服8 d。研究表明薏米可誘發和促進家兔排卵，而香菜亦可協助排卵。

5小結

臨床上單純黃體功能不全造成的不孕較少見，多有其他導致不孕的因素同時存在。但是只要有黃體期孕酮測定、基礎體溫、臨床表現、甚至是子宮內膜活檢提示有黃體功能不全的患者即可使用上述方案進行治療。及時糾正黃體功能不全的狀態是臨床助孕治療一項針對性強、療效明顯的措施，是婦科醫生所必須掌握的。

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