子宮內膜異位癥影響妊娠能力相關因素探析

孫偉偉，常歡，2，王娜娜，趙瑞華*

（1.中國中醫科學院廣安門醫院婦科，北京100053；2.首都醫科大學附屬康復醫院，北京100069）

子宮內膜異位癥影響妊娠能力相關因素探析

孫偉偉1，常歡1，2，王娜娜1，趙瑞華1*

（1.中國中醫科學院廣安門醫院婦科，北京100053；2.首都醫科大學附屬康復醫院，北京100069）

子宮內膜異位癥影響生育能力的因素涉及免疫、內分泌因素、結構變化及心理因素等。中醫認為，瘀血阻滯胞宮、沖任，腎虛血瘀是內異癥相關不孕的主要病機。諸因素均可對正常妊娠產生干擾，降低妊娠能力。中藥治療可有效改善臨床癥狀，縮小異位病灶，抑制復發，同時具有一定的改善盆腔局部環境、保護卵巢功能、改善子宮內膜容受性的作用。

子宮內膜異位癥；骨橋蛋白；整合素αvβ3；腫瘤壞死因子-α；超微結構

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs，內異癥）是一種子宮內膜腺體或間質種植于子宮腔以外身體其他部位的疾病，是育齡婦女的常見病、多發病、疑難病。內異癥的典型臨床癥狀為持續性加重的盆腔黏連、疼痛和不孕。EMs雖為良性病變，卻有著易侵襲、易種植、易復發等類似惡性腫瘤的生物學行為。約有20%～50%的不孕患者合并內異癥，30%～50%的內異癥患者存在不孕，50%的內異癥患者出現生育力低下［1］。EMs患者不孕發生率為非EMs人群的20倍［2］。EMs導致的妊娠能力下降，已由健康問題上升至社會問題，給患者帶來極大的精神負擔，并對人口的可持續發展造成巨大影響。現代研究證實，內異癥影響妊娠能力的相關因素涉及免疫因素、內分泌因素、結構變化以及心理因素等多個方面。卵泡發育、排卵、拾卵、受精、運輸、著床、受精卵發育等各個環節均可能受EMs影響，從而對正常的妊娠產生干擾，降低妊娠能力。

1 盆腔局部微環境

1.1 骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）骨橋蛋白由Senge［3］在1979年發現，在細胞黏附、侵襲、抗細胞凋亡、促進血管生成等方面具有十分重要的生理作用［4］。OPN可加速腫瘤細胞在組織細胞間浸潤，使體內新生血管明顯增多［5-6］，同時還具有促進細胞周期停滯、抗細胞凋亡的強大作用［7］。Konn等［8］研究發現，內異癥模型OPN、Runxl、Lyn和Vavl等含量顯著提高，認為OPN在內異癥的發病中發揮作用。OPN可激活細胞內多種信號傳導通路，參與EMs異地黏附、侵襲、種植等類似惡性腫瘤的生物學特征。近幾年來，不斷有學者［9-14］檢測內異癥患者的在位內膜、異位內膜及血清中OPN的表達情況，結果發現，OPN在內異癥患者在位內膜、異位內膜及血清中均呈高表達。OPN表達的強度與內異癥的r-AFS臨床分期呈正相關［15-17］。以上結論提示，OPN極有可能在內異癥的異位內膜細胞除宮腔外其他部位黏附、浸潤、種植、血管生成等重要階段發揮重要作用，也進一步支持了“在位內膜決定論”。

另外，OPN可表達于正常子宮內膜的腺上皮，且OPN的表達會隨著月經正常周期而呈現出周期性的變化。在正常子宮內膜的增殖期、分泌早期呈現低表達，分泌中晚期呈現顯著的高表達，可見OPN是一種窗口期因子，與受精卵著床密切相關，并受性激素調控［18］。另有研究發現，人體生理組織中若發生如炎癥等相關病變，也會發生不同程度的OPN表達［19］。內異癥患者血清及腹腔液中OPN均呈高表達，且呈正相關。OPN可趨化血液中的單核巨噬細胞，腹腔中大量的、具有較強活性的巨噬細胞可能影響排卵，可能會降低精子的活力［20］，并且對已形成的胚胎亦可能具有毒性作用，從而影響胚胎的發育，導致不孕的發生［21］。由此可見，OPN的過度表達與內異癥導致的妊娠能力下降存在重要關聯。

1.2 整合素αVβ3整合素是一種可傳遞細胞與細胞、細胞與細胞外基質之間的生理信號，廣泛分布于細胞表面的黏附分子受體。整合素αVβ3作為整合素家族中不可或缺的一員，具有調控信號傳導、細胞黏附兩個基本功能［22］，是骨橋蛋白的重要受體。整合素αVβ3高濃度表達于大量惡性腫瘤中［23］。近年來，國內外諸多學者已發現整合素家族的周期性表達與胚胎種植之間的相關性。子宮內膜的腺上皮、基底膜中存在多種整合素的表達，部分呈現周期性變化，并且與子宮內膜種植窗口期開放同步。在生殖過程中，整合素能促進精子頭部穿透進入卵母細胞，并作為一種激活因子，增強子宮內膜血管的通透性，促進子宮內膜的局部血管參與蛻膜化，促使囊胚泡黏附于子宮上皮細胞，幫助滋養葉細胞侵入子宮內膜，以利于胚泡的著床［24］。整合素αV和β3亞單位只是在排卵后第6～10天同時表達，也就是在月經正常周期的第20～24天之間表現出最優的胚泡種植容受性［25］，并且和子宮內膜種植窗口期同步開放。整合素αVβ3的良好表達可以作為子宮內膜容受性良好的評價標準［26］。作為種植開放期的標志，整合素αVβ3的表達可以遷延直至妊娠期。整合素αVβ3作為子宮內膜容受性標記物的作用也已經被大眾認可，同時也為評價子宮內膜功能的病理、生理狀態提供了一個新的研究方向［27］。

整合素αVβ3的表達異常與EMs的發生、發展及EMs相關妊娠能力下降所致的不孕癥密切相關。整合素αVβ3在EMs患者分泌期子宮內膜的低表達，可能是其子宮內膜容受性差、胚泡種植能力降低的重要原因。子宮內膜中整合素αVβ3的缺乏，會導致子宮內膜容受性的降低，接受胚胎能力也會相應的有所降低；同時子宮內膜中整合素αVβ3如果未出現表達，也將造成母體對胚泡黏附功能的不全，細胞外基質的代謝能力出現紊亂，以及子宮內膜和胚泡之間相互發育的不協調，最后導致影響胚泡正常植入，著床失敗，引起不孕［28］。即便是在EMs患者中，整合素αVβ3在經產婦的子宮內膜上皮細胞中的表達會明顯高于不孕者［29］，提示EMs患者的子宮容受性下降是導致不孕的一個極其重要的原因。

1.3 腫瘤壞死因子（TNF-α）TNF-α主要是由機體內中性粒細胞、巨噬細胞、NK細胞等產生，同時具有殺傷腫瘤細胞、改變內皮細胞特性、調節代謝等功能。TNF-α能夠利用介導免疫及炎癥反應，造成盆腔局部出現黏連、纖維化以及免疫學異常的現象，從而促進EMs的形成和發展。TNF-α能夠增加纖維黏連蛋白、膠原蛋白等異位子宮內膜間質細胞和周圍組織產生的黏連，利于異位病灶的形成，甚至認為可將TNF-α水平作為EMs分期和活動性的標志［30］。正常量的TNF-α對女性的正常排卵和月經正常周期的調節有一定作用［31-32］，異常增高的TNF-α會直接引起流產、早產、不孕等疾病的發生［33］。EMs患者腹腔液中TNF-α水平提高［34］，并和疾病的嚴重程度直接呈現出正相關［35-36］。腹腔液中TNF-α濃度升高可以直接降低精子活動度，由此影響到受精和著床的整個過程，呈現出胚胎毒性作用，還會抑制子宮內膜間質細胞的蛻膜化過程，造成EMs患者中不孕率的增加［34］。體外實驗研究發現，內異癥不孕患者腹腔液對精子活力及穿卵受精能力有明顯抑制作用［37］。將TNF-α加入到胚胎培養基中，試驗組的囊胚形成率明顯低于空白對照組，提示TNF-α會對胚胎的發育產生一定限制；另有研究亦發現，內異癥患者腹腔液中高濃度TNF-α的含量對于胚胎具有毒性作用［38-39］。另外，TNF-α也可以誘導異位子宮內膜間質細胞來生成IL-6，促使EMs患者細胞因子在腹腔中的合成，以此導致間接不孕［34］。

2 在位子宮內膜超微結構

結構是功能的基礎，結構決定功能，從形態結構的改變來推測功能的變化具有一定的可信性。電子顯微鏡是將功能和結構有機結合最便利、最可靠的研究方法。子宮內膜超微結構可受到多種因素影響，EMs患者腹腔內多種細胞因子高表達，如IL-1、IL-6、TNF-α，均可能通過不同的途徑影響EMs的超微結構，促進EMs的發生與發展［40-41］。內異癥不孕患者圍著床期子宮內膜電鏡下觀察，可能出現包括腺體開口數量減少、纖毛再生不全、胞飲泡減少或缺失、細胞胞質腫脹疏松、核固縮等超微結構的改變［42］。可見，圍著床期在位子宮內膜超微結構改變，細胞輕度變性亦可能是內異癥患者不孕的原因之一。

3 中醫學病因病機

古代中醫學典籍中并未記載“子宮內膜異位癥”這一病名，后世醫家根據內異癥的主要臨床表現，將其劃歸“癥瘕”“不孕”“痛經”及“月經不調”等范疇。不孕作為內異癥的主要癥狀之一，與內異癥關系密切。中醫對子宮內膜異位癥影響妊娠能力相關因素的認識，主要表現為對其病因病機的認識。

中醫認為，子宮內膜異位癥的主要病位在沖任、胞宮，主要變化在于氣血，瘀血為內異癥公認的病理實質。因此，能夠引起沖任、胞宮氣血運行不暢的所有因素，均可導致該病的發生。有關“內異癥”的相關病因病機散見于古代諸多文獻中。如《景岳全書·婦人規》中描述了各種因素導致瘀血留滯進而形成癥瘕：“瘀血留滯作癥，唯婦人有之。其證則或由經期，或由產后，凡內傷生冷，或外受風寒，或恚怒傷肝，氣逆而血留，或憂思傷脾，氣虛而血滯，或積勞積弱，氣弱而不行，總由血動之時，余血未凈，而一有所逆，則留滯日積而漸以成癥矣。”《素問·骨空論》謂其病因可能與任脈為病有關：“任脈為病……女子帶下瘕聚。”

不孕作為內異癥主要的臨床表現之一，古人很早就認識到了兩者之間的相互關系。如《針灸甲乙經》最早記載血癖不孕：“女子絕子，衄血在內不下。”隋朝《諸病源候論》中記載“血瘕之聚，令人腰痛不可以挽仰……陰里若生風冷，子門僻，月水不時，乍來乍不來，此病令人無子”“八瘕者，皆胞胎生產，經水往來，血脈經氣不調之所生也……若血余未盡而和陰陽，即令婦人血脈攣急，小腹重急……結牢惡血不除，月水不時，或月前月后，因生積聚，如懷胎狀。……歲月久，即不復生子也”。《張氏醫通》亦有記載：“婦人立身以來全不產，及斷乳后十年、二十年不產，此胞門不凈，中有瘀積結滯也。”其所論說均指明癥瘕積聚容易引致不孕。

縱觀古代文獻中所載歷代醫家對內異癥不孕的相關論述，“瘀血阻滯于胞宮、沖任”這一病機特點為歷代醫家所公認。“瘀血”是內異癥的癥狀、體征形成的關鍵所在。內異癥相關不孕究其病因不外乎虛實兩端，腎虛、血虛、氣虛等為其虛因，情志因素、飲食不節、外邪侵襲、房勞不慎等為其實因。觀其病機，大致可分為腎虛血瘀、氣滯血瘀、寒凝血瘀、氣血虛弱、痰濕壅滯等。

子宮內膜異位癥高發于育齡期婦女，育齡期EMs患者多有生育要求，且妊娠是對該類EMs患者最佳的治療方案。我們在臨床觀察到，EMs患者自然妊娠率較低，易發生流產甚至反復流產［43］，對于部分患者應積極采用輔助生殖技術。輔助生殖技術費用高昂，但EMs不孕患者行體外受精-胚胎移植，妊娠率僅20%左右［44］，妊娠率與活產率遠低于因其他因素接受GnRHa與IVF／ICSI結合治療的患者［45］。EMs造成的妊娠能力下降給有生育要求的內異癥患者帶來極大精神困擾與經濟負擔。EMs疾病自身引起的盆腔局部微環境惡化、盆腔黏連、卵巢功能損害、子宮內膜的容受性發生改變等是導致排卵障礙、受精困難或著床失敗的重要原因。同時，EMs藥物治療造成的卵巢去勢，手術治療造成的卵巢組織丟失、局部炎癥和電凝的使用亦可能導致盆腔局部微環境改變，卵巢、子宮功能下降，從而造成妊娠能力低下。

EMs患者對自然受孕有較高期望，對中醫藥治療的需求逐年增加。血瘀為子宮內膜異位癥的公認病機。瘀血占據血室，經血逆流腹腔，血不歸經則成“離經之血”，或逆流于胞宮之外，或蘊結于腸膜脈絡肌肉之間，瘀血阻滯下焦少腹，影響沖任的正常功能，致沖任失調，則見月經失調、腹痛，或難以攝精成孕。大量臨床研究證實，中藥治療Ems療效肯定，可有效改善臨床癥狀，縮小異位病灶，抑制復發，同時具有一定的改善盆腔局部環境、保護卵巢功能、改善子宮內膜容受性的作用。課題組前期臨床研究結果顯示，中藥治療EMs不孕患者妊娠率明顯高于西藥，且中藥組保守術后期待妊娠時間明顯短于西藥組［46］。但鑒于觀察樣本量較小，研究結果的可靠性有待進一步驗證。并且，中藥改善內異癥患者妊娠能力，提高妊娠率、活產率具體的作用機制、作用環節仍有待進一步探討。

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Relevant factors of endometriosis associated pregnancy ability

SUN Weiwei1，CHANG Huan1，2，WANG Nana1，ZHAO Ruihua1*
（1.Department of Gynaecology，Guanganmen Hospital to China Academy of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100053，China；2.Rehabilitation Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100069，China）

Endometriosis affects fertility factors involved in the immune，endocrine factors，structural change and psychological factors，etc.The doctor of traditional Chinese medicine thinks，gore block cell palace，blunt，kidney and blood stasis is themain pathogenesis of endometriosis associated infertility.The factors all can produce interference to normal pregnancy，reduce pregnancy ability.Traditional Chinese medicine treatment can effectively improve the clinical symptems.

endometriosis；osteopontin；integrinαvβ3；tumor necrosis factor-α；ultrastructural

R711.71

A

1003-5699（2015）09-0878-05

：張曄

2015-06-26）

10.13463／j.cnki.jlzyy.2015.09.005

國家自然科學基金項目（81202714）。

孫偉偉（1981-），女，博士研究生，主治醫師，主要從事子宮內膜異位癥的臨床與基礎研究。

*通信作者：趙瑞華，電話-（010）88001139，電子信箱-rhzh801＠126.com