老年人認(rèn)知損害相關(guān)危險(xiǎn)因素及其與C反應(yīng)蛋白交互作用研究

諸索宇劉彩萍周　卉姚　捷李清偉，3

作者單位:1.200030，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心　2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院　3.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院

老年人認(rèn)知損害相關(guān)危險(xiǎn)因素及其與C反應(yīng)蛋白交互作用研究

諸索宇1，2劉彩萍1周卉1姚捷1李清偉1，3

作者單位:1.200030，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院3.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院

【摘要】目的調(diào)查老年人認(rèn)知損害相關(guān)危險(xiǎn)因素及其與C反應(yīng)蛋白(C-Reactive Protein，CRP)水平的交互作用。方法對(duì)220例老年認(rèn)知損害患者(研究組)和110例健康對(duì)照(對(duì)照組)應(yīng)用中文版的簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(C-MMSE)進(jìn)行評(píng)定，并測(cè)定其各項(xiàng)代謝指標(biāo)及血清CRP水平。結(jié)果研究組血清CRP高于對(duì)照組(P＜0.01)，C-MMSE評(píng)分低于對(duì)照組(P＜0.01);腹型肥胖、高甘油三酯血癥以及高血糖的比例研究組高于對(duì)照組(P＜0.01)。多因素回歸分析提示腹型肥胖、高甘油三酯血癥、高血糖以及高CRP是老年認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素(P＜0.01)。CRP與高甘油三酯血癥之間以及CRP與高血糖之間存在交互作用(P＜0.01)，其歸因比分別為85%和39%。結(jié)論老年人認(rèn)知損害與CRP顯著相關(guān)，高CRP水平與高甘油三酯血癥及高血糖癥之間存在交互作用。

【關(guān)鍵詞】老年人認(rèn)知損害危險(xiǎn)因素C反應(yīng)蛋白

認(rèn)知損害(cognitive impairment)是癡呆診斷的重要組成部分，然而病因尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)受教育程度低、女性、高血糖、高血脂及遺傳因素與認(rèn)知損害相關(guān)［1，2］。近年研究提示炎癥反應(yīng)參與認(rèn)知損害的發(fā)病過(guò)程，癡呆患者的腦粥樣斑塊周?chē)鷻z測(cè)到系統(tǒng)性炎性因子C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)，提示CRP與認(rèn)知損害及癡呆發(fā)病相關(guān)［3，4］。另一方面，大面積卒中、腔梗等作為腦動(dòng)脈硬化的嚴(yán)重后果，破壞了腦結(jié)構(gòu)完整性，損害認(rèn)知功能［5，6］，而高血清CRP和慢性炎癥均是腦動(dòng)脈硬化的重要危險(xiǎn)因素，癡呆發(fā)病機(jī)制與其相關(guān)。流行病學(xué)研究也報(bào)道了升高的血清CRP濃度與認(rèn)知下降相關(guān)［3，7］。因此有推測(cè)高血清CRP可能是預(yù)測(cè)認(rèn)知損害和癡呆發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后的重要指標(biāo)，同時(shí)鮮見(jiàn)CRP與影響認(rèn)知的其他危險(xiǎn)因素之間是否存在相互作用相關(guān)報(bào)道。本研究試圖基于上海社區(qū)老年人群，探索老年人CRP與認(rèn)知損害之間的聯(lián)系，并進(jìn)一步研究CRP與影響認(rèn)知功能的其他危險(xiǎn)因素之間是否存在交互作用，為老年人認(rèn)知損害的早期預(yù)防、診斷和治療提供一定的理論線索。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象選取上海市郊區(qū)某老年門(mén)診以及附近社區(qū)、年齡≥60歲、自愿入組居民。采用簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(C-MMSE)篩查認(rèn)知功能，基于不同文化程度標(biāo)準(zhǔn)(文盲≤17分，小學(xué)≤20分，中學(xué)及以上≤24 分)納入研究組。對(duì)照組來(lái)自相應(yīng)社區(qū)志愿者，按照性別相同、年齡±5歲進(jìn)行1∶2匹配相應(yīng)健康對(duì)照。所有入組對(duì)象排除近期患有惡性腫瘤、感染、慢性系統(tǒng)性炎性疾病，其他精神疾患如精神分裂癥，抑郁癥等;參與對(duì)象能獨(dú)立完成量表或者在幫助下完成。本研究共收集到研究組110例和對(duì)照組220例，年齡66～88歲。

1.2基線資料以及標(biāo)本收集采用調(diào)查問(wèn)卷形式，由嚴(yán)格系統(tǒng)培訓(xùn)的高年資精神科或神經(jīng)科專(zhuān)科醫(yī)生面談并完成問(wèn)卷以及體格檢查，同時(shí)在現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行相關(guān)臨床參數(shù)測(cè)量以及血樣采集。收集基線資料包括:年齡、性別、文化程度、煙酒史、體力活動(dòng)情況等;臨床參數(shù)包括:身高、體質(zhì)量、腹圍、臀圍等;生化指標(biāo)包括:血總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-C(LDLC)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖(FPG)、血胰島素(Ins)、CRP等。根據(jù)測(cè)量指標(biāo)，將體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥24定義為超重;腹型肥胖定義為腰圍/臀圍(WHR)≥0.90(男)或≥0.85(女);高血糖定義為FPG≥6.1 mmol/L;高脂血癥定義為: TC≥5.72 mmol/L，和/或TG≥1.69 mmol/L，和/或HDL-C＜0.91 mmol/L，和/或LDL-C≥3.64 mmol/L;胰島素抵抗(HOMA-IR )定義為: HOMA-IR＞2.82 (HOMA-IR=FPG×Ins/22.5)

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 (IBM公司，美國(guó))對(duì)連續(xù)變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);采用單因素和多因素Logistic回歸分析相關(guān)危險(xiǎn)因素與認(rèn)知損害的聯(lián)系;將研究組和對(duì)照組的血清CRP范圍按照四分位數(shù)法分成4個(gè)四分之一后，按照不同CRP濃度分組，采用多因素Logistic回歸分析不同濃度CRP對(duì)認(rèn)知損害的影響。采用Microsoft office Excel 2003程序表法計(jì)算危險(xiǎn)因素之間的交互作用(RERI)以及歸因比(AP)［8］。

2　結(jié)果

2.1兩組一般資料及臨床有關(guān)參數(shù)比較研究組CRP濃度高于對(duì)照組(P＜0.01); C-MMSE評(píng)分低于對(duì)照組(P＜0.01);腹型肥胖、高甘油三酯血癥、高血糖者比例研究組高于對(duì)照組(P＜0.01);其他一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

2.2認(rèn)知相關(guān)危險(xiǎn)因素分析將可能相關(guān)危險(xiǎn)因素:如吸煙、飲酒、受教育程度、腹型肥胖、高脂血癥、高血糖癥、胰島素抵抗、超重、體力活動(dòng)、CRP以及腦部外傷史作為變量，采用單因素回歸分析發(fā)現(xiàn)腹型肥胖、高甘油三酯血癥、高血糖以及高CRP是認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素(P＜0.01)，進(jìn)一步多元回歸分析提示以上4個(gè)危險(xiǎn)因素仍然是認(rèn)知損害的相關(guān)危險(xiǎn)因素(P＜0.01)。見(jiàn)表2。

2.3不同CRP濃度對(duì)認(rèn)知損害的影響CRP濃度從低值到高值分為四分位數(shù)，采用Logistic回歸分析不同CRP水平對(duì)認(rèn)知損害的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論是否校正其他相關(guān)危險(xiǎn)因素，最高四分位數(shù)的CRP均與認(rèn)知損害顯著相關(guān)(P＜0.01)。見(jiàn)表3。

2.4CRP升高與其他危險(xiǎn)因素的交互作用分析CRP與其他相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)認(rèn)知損害影響的交互作用，發(fā)現(xiàn)CRP與高甘油三酯血癥之間以及CRP與高血糖癥之間存在交互作用(P＜0.01)，其歸因比分別是85%和39%;而CRP與吸煙、飲酒、超重、腹型肥胖、胰島素抵抗之間未發(fā)現(xiàn)顯著性的交互作用(P＞0.05)。見(jiàn)表4。

3　討論

炎癥與認(rèn)知損害之間聯(lián)系越來(lái)越引起學(xué)者們關(guān)注。有報(bào)道，CRP作為炎癥標(biāo)記物，與血管性疾病、癡呆等有關(guān)［3，9～12］。本研究所發(fā)現(xiàn)的認(rèn)知功能損害與高血清CRP濃度相關(guān)，進(jìn)一步支持該聯(lián)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，研究組CRP濃度較對(duì)照組顯著升高，并且最高值四分位數(shù)的CRP濃度相對(duì)于最低值四分位數(shù)，認(rèn)知損害程度顯著增加，國(guó)外一些橫斷面和隊(duì)列研究的發(fā)現(xiàn)支持該結(jié)論［3，11，13］。Wersching H等［11］基于公共衛(wèi)生服務(wù)的研究發(fā)現(xiàn)，與測(cè)不出CRP濃度的研究對(duì)象比較，能夠檢測(cè)到CRP的被試記憶等認(rèn)知功能較差，且左側(cè)顳葉體積減小。Laurin D等［13］進(jìn)行了一項(xiàng)自中年到晚年期的社區(qū)人群CRP對(duì)認(rèn)知功能影響的隨訪研究，自1991年起納入691例無(wú)癡呆對(duì)象，發(fā)現(xiàn)CRP濃度最高四分位數(shù)組認(rèn)知功能下降顯著高于最低四分位數(shù)組。以上國(guó)內(nèi)外人群研究數(shù)據(jù)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［14］均支持炎癥在認(rèn)知老化過(guò)程中起作用。盡管有研究并不支持該結(jié)論，如部分研究［15，16］認(rèn)為CRP濃度與認(rèn)知功能下降無(wú)顯著聯(lián)系，甚至Ravaglia G等［17］在意大利社區(qū)、納入744例年齡≥65歲居民的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)視覺(jué)－操作能力與CRP濃度呈負(fù)相關(guān)。結(jié)果存在異質(zhì)性的可能原因在于采用的研究方法不同，包括研究設(shè)計(jì)、研究對(duì)象和認(rèn)知功能測(cè)量工具差異等。

本研究結(jié)果提示腹型肥胖和高甘油三酯血癥是認(rèn)知功能下降的高危因素。Farr SA等［18］對(duì)肥胖小鼠進(jìn)行的系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)由飲食誘導(dǎo)的肥胖或腦內(nèi)注射甘油三酯等可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害、降低甘油三酯可逆轉(zhuǎn)其腦認(rèn)知功能損害，此結(jié)論可由甘油三酯與NMDA受體介導(dǎo)的海馬長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)機(jī)制有關(guān)解釋?zhuān)吒视腿パY可能通過(guò)損害NMDA受體介導(dǎo)的海馬長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)機(jī)制來(lái)影響認(rèn)知功能［18］。因降低飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠甘油三酯水平后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激水平降低［19］，可推測(cè)肥胖也可能通過(guò)氧化應(yīng)激通路來(lái)?yè)p害認(rèn)知功能。

阿爾茨海默病患者老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)處有糖代謝終末產(chǎn)物聚結(jié)，有推測(cè)可能慢性高血糖增強(qiáng)了腦內(nèi)老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成過(guò)程［20～22］，進(jìn)一步解釋了本研究所發(fā)現(xiàn)的高血糖癥是認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素的結(jié)果。與之相關(guān)，微小血管病變作為糖尿病的特征性病理改變，也可導(dǎo)致神經(jīng)缺血性改變以及腦功能障礙［23，24］。

本研究發(fā)現(xiàn)升高的CRP與高甘油三酯血癥以及高血糖之間存在交互作用。眾所周知，高甘油三酯血癥、高血糖是代謝綜合征中的主要成分，而代謝綜合征在認(rèn)知損害和癡呆的炎癥機(jī)制中起著重要作用。近來(lái)，Ishikama S等［25］在日本人群研究中發(fā)現(xiàn)CRP與代謝綜合征有關(guān)，代謝綜合征組CRP濃度顯著高于無(wú)代謝綜合征組。另一項(xiàng)Roberts RO等［26］實(shí)施的社區(qū)人群研究中，雖然初始數(shù)據(jù)提示代謝綜合征與輕度認(rèn)知損害無(wú)相關(guān)，但綜合CRP升高因素后，則發(fā)現(xiàn)代謝綜合征與非遺忘性輕度認(rèn)知損害顯著相關(guān)。以上研究支持升高的CRP可協(xié)同或加強(qiáng)高甘油三酯和/或高血糖癥加劇對(duì)腦認(rèn)知功能損害。

盡管體質(zhì)量超重和胰島素抵抗也是代謝綜合征的主要成分，但是本研究未發(fā)現(xiàn)它們之間顯著相關(guān)關(guān)系和交互作用。這些不一致發(fā)現(xiàn)的可能解釋是:老年人超重可能反映其較好身體狀態(tài);且輕度肥胖不一定伴隨胰島素抵抗，因而也不會(huì)增加認(rèn)知損害風(fēng)險(xiǎn)［27］，本研究結(jié)果恰與該假設(shè)一致。盡管許多流行病學(xué)資料顯示中年人高膽固醇血癥是晚年期認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素［28，29］，但本研究未發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥與認(rèn)知損害之間的顯著聯(lián)系，Mielke MM等［30］在70歲及以上的人群研究中也發(fā)現(xiàn)晚年的高膽固醇血癥能降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)。考慮到研究樣本選擇因素，可推測(cè)結(jié)論不一致原因可能是高膽固醇血癥對(duì)不同年齡段人群的認(rèn)知功能影響不同。

但本研究存在混雜因素，如研究對(duì)象中88.1%是文盲，而文盲又是認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。因此，結(jié)合文化程度對(duì)認(rèn)知的影響，該方面的解釋需要謹(jǐn)慎。綜上，本研究結(jié)果顯示升高的C-反應(yīng)蛋白與老年人認(rèn)知功能損害顯著相關(guān)，并且高甘油三酯血癥、高血糖與C-反應(yīng)蛋白之間存在交互作用。

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Risk factors of cognitive impairment in elderly and the interaction with C-reactive protein.

ZHU Suoyu，LIU Caiping，ZHOU Hui，et alShanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200030，China

【Abstract】Objective To investigate the risk factors of cognitive impairment in elderly and the interaction with serum level of C-reactive protein (CRP).Methods220 elderly with cognitive impairment (study group)and 110 well matched healthy controls (control group)were assessed with Mini Mental State Examination-Chinese version (C-MMSE).The metabolic indexes and serum level of CRP were measured in both groups.Results Serum level of CRP in study group was significantly higher than that in control group (P＜0.01)，and score of C-MMSE in study group was significantly lower than that in control group (P＜0.01).Ratios of abdominal obesity，hypertriglyceridemia and hyperglycosemia in study group were significantly higher than those in control group (P＜0.01).Multiple factor regression analysis indicated that abdominal obesity，hypertriglyceridemia，hyperglycosemia and high serum level of CRP were risk factors of cognitive impairment in elderly (P＜0.01).Significant interactions were detected between serum level of CRP and hypertriglyceridemia，as well as between serum level of CRP and hyperglycosemia (P＜0.01; attribution ratio was 85% and 39% respectively).ConclusionIncreased serum level of CRP is associated with cognitive impairment in elderly and is interacted with hypertriglyceridemia，as well as with hyperglycemia.

【Key words】Elderly Cognitive impairment Risk factors C-reactive protein

(收稿日期:2014－09－28)

通訊作者:李清偉，E-mail: lianocd@tongji.edu.cn

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.02.009

【中圖分類(lèi)號(hào)】R749.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】2095－9346(2015)－02－0109－04