Tau的病理性修飾與新生兒缺氧缺血性腦損傷*

肖 婕 ， 李 凡

(昆明醫科大學基礎醫學院病理學與病理生理學系，云南 昆明 650500)

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·綜 述·

Tau的病理性修飾與新生兒缺氧缺血性腦損傷*

肖 婕 ， 李 凡△

(昆明醫科大學基礎醫學院病理學與病理生理學系，云南 昆明 650500)

Tau是腦內含量最多的微管相關蛋白(microtubule-associated proteins, MAPs)，其病理性改變與多種中樞神經系統疾病密切相關。

1 Tau的生理功能

Tau在神經細胞的軸突廣泛表達，主要起促進微管(microtubulin, MT)形成和穩定MT的作用，并參與細胞內物質運輸、有絲分裂、神經遞質和信號傳遞等生理過程。tau基因定位于17號染色體，含堿基100 kb，16個外顯子，其結構被分為N端、脯氨酸富含區域、微管結合區域和C端4部分。其中的脯氨酸富含區含有許多磷酸化位點，能被其它蛋白包括酪氨酸激酶Fyn的SH3結構域識別，進而發生磷酸化修飾，參與tau生理和病理功能的調控[1]。目前的研究發現，與成熟腦相比發育腦的tau呈現特殊的磷酸化，并在髓鞘化進程中發揮重要作用。

2 發育腦tau的特點

2.1 Tau參與調控軸突生長和神經元遷移 Takei等[2]的研究發現，敲除tau和MAP1B基因后，小鼠出現神經元軸突生長抑制和遷移障礙。該項研究采用tau缺陷小鼠(tau-)和MAP1B缺陷小鼠(MAP1B-)繁育出具有C57BL/6J (>93%) ×129/Sv (< 7%)遺傳背景的tau-/-MAP1B-/-、tau+/+MAP1B-/-、tau-/-MAP1B+/+轉基因小鼠，在出生后0.5 d(postnatal 0.5 days，P0.5d)和出生后4周(postnatal 4 weeks，P4w)對tau+/+MAP1B+/+、tau+/+MAP1B-/-、tau-/-MAP1B+/+和tau-/-MAP1B-/-小鼠的腦組織進行研究。電鏡觀察結果顯示，3種基因缺陷的小鼠均發生了神經元軸突生長抑制、神經元層和生長錐中MT數量減少；細胞培養和體外遷移分析揭示，3種基因缺陷小鼠的小腦神經元遷移延遲、神經突延長障礙；免疫組織化學結果提示，3種基因缺陷小鼠的海馬均出現錐體細胞排列松散，胞體間失去聯系；此外，tau-/-、MAP1B-/-缺陷可引起前聯合、胼胝體體積明顯減小，出現嚴重的軸突束發育不良，這種改變在tau-/-MAP1B-/-、tau-/-MAP1B+/+小鼠腦組織中更加明顯。可見，在中樞神經發育過程中，tau對調控軸突生長和神經元遷移發揮了重要的作用。

2.2 發育腦tau磷酸化的規律及其可能的調控 Tau磷酸化與去磷酸化作用的平衡是維持其功能穩定的重要調控機制。異常高度磷酸化的tau可與正常tau、MAP1、MAP2結合，競爭性抑制后3者與MT的結合；磷酸化作用使tau聚合形成雙螺旋細絲，后者進一步磷酸化聚合形成神經纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFTs)，參與中樞神經系統功能紊亂。可見，tau的正常磷酸化水平在維系中樞的正常功能中發揮著重要作用。

Yu 等[3]對胚胎期15 d(embryonic 15 days，E15d)至出生后24月(postnatal 24 months，P24m)Wistar大鼠腦內總tau、14個位點的磷酸化水平以及蛋白激酶和磷酸脂酶(phosphatase，PP)的活性變化進行研究后發現，在胚胎早期胎鼠腦與人類胎腦組織一樣，僅表達最短亞型的tau(0N3R tau352)，P5d后開始出現較長亞型，P15d至P1m腦內出現全部tau亞型(0N3R tau352、1N3R tau381、2N3R tau410、0N4R tau383、1N4R tau412、2N4R tau441)，而P3 m后胎兒期的tau亞型消失，只表達4R tau。根據發育腦tau磷酸化水平的變化規律可將其14個磷酸化位點分為3組。第1組：胚胎期開始出現高磷酸化水平，并持續至P15d。包括Ser202、Thr212、Thr217、Ser356、Ser404、Ser409。第2組：磷酸化水平自胚胎期逐漸升高至P5d或P15d達到高峰，從P1～3m開始逐漸降低至成年水平。包括Thr181、Ser199、Thr205、Ser214、Ser262、Ser422。第3組：在胚胎期和成年期磷酸化水平一直保持穩定，包括Thr231和Ser396兩個位點。其中，第1、2組位點磷酸化水平的變化規律與胚胎、新生鼠早期神經突的生長期一致，提示這些位點的磷酸化可能與神經突的發育有關。

此外，Yu等[3]還對幾種主要的蛋白激酶和PP對胚胎及新生鼠時期腦tau磷酸化水平的影響進行了研究，結果顯示，糖原合成激酶 3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β)的表達在胚胎期與第2組位點的高磷酸化水平一致；細胞周期蛋白依賴性激酶5在胚胎發育期持續增高，并在P15d到達頂點，此高表達持續至P24m；細胞外調節蛋白激酶、JNKs在胚胎發育期表達增多，并分別在P5～15d、P0～15d達到頂峰，其后逐漸下降趨于穩定；蛋白激酶A在胚胎發育期及P5d也呈現升高。蛋白激酶對tau磷酸化作用進行調節，而PP1、PP2A、PP2B和PP5對tau的去磷酸化作用進行調控。該研究發現，除PP1表達水平在整個發育和成熟期都趨于穩定外，PP2A、PP2B和PP5表達水平在發育期呈逐漸升高的趨勢，在P15d達到頂峰并穩定于該水平。

可見，發育腦tau存在特殊的磷酸化及調控表現，其可能的調控紊亂，在發育期的多種中樞神經系統疾病尤其是新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxia-ischemia encephalopathy，HIE)的病理生理過程中發揮的作用，有待進一步研究。

2.3 發育期腦tau磷酸化和成熟腦tau病理性磷酸化的比較 與發育期腦相比，阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)患者腦tau在Ser 202、Thr212、Thr217、Thr231、Ser396、Ser404、Ser422位點磷酸化水平升高；Thr181、Ser199、Thr205、Ser214、Ser262、Ser356、Ser409磷酸化水平接近或低于發育期[3]。正常胚胎期及出生后早期腦內高度磷酸化的位點，與AD中異常高度磷酸化并參與NFTs形成的位點重疊。可見，tau某些位點的高度磷酸化也許是正常腦發育所必需，但在成年期卻參與了中樞退化性疾病的發生，機制不明。

Duka等[4]對AD和帕金森癥(Parkinson’s disease，PD)、路易氏小體癡呆(dementia with Lewy bodies，DLB)患者腦tau磷酸化水平進行研究后發現，與同齡對照組相比，3種疾病中tau多個位點的磷酸化水平出現增高，見表1。發育腦與神經退行性疾病患者腦tau特定位點磷酸化水平的相關性，為進一步研究不同發育階段病理情況下腦tau異常修飾提供了新的思路。

此外，Zhong等[5]的研究發現，表達外顯子2、10的tau亞型在磷酸化水平增高的情況下形成tau低聚物的能力增強。異常高度磷酸化的tau與4R tau結合的能力高于3R tau，這種結合能力由強及弱依次為：2N4R>1N4R>0N4R，1N4R>1N3R>0N3R[6]。0N3R tau是與異常高度磷酸化的tau結合能力最低的亞型，這可能與發育腦tau(主要以0N3R tau為主)在高磷酸化水平的情況下沒有出現異常聚集有關。

3 Tau與新生兒缺氧缺血性腦損傷

HIE是缺氧和腦血流減少所致的胎兒和/或新生兒的腦損傷。目前尚無直接證據表明tau參與HIE的發病，但2013年日本學者發現，室息患兒血清tau水平升高并與患兒臨床表現的嚴重程度呈現顯著正相關[7]。這提示，tau的病理性改變可能參與了HIE的發病過程。在中樞退行性變中，tau的病理作用重點體現于NFTs的形成，后者參與了神經元軸突運輸障礙等病理過程。胎腦內tau雖然呈現高磷酸化趨勢，但目前尚無研究證實HIE患兒腦內出現神經纖維纏結或tau的其它病理性改變。tau的病理作用是否可以獨立于神經纖維纏結而存在？

表1 正常成人、同齡組神經退行性疾病及發育腦內tau高磷酸化位點的比較

Hyperphosphorylation sites were shown in the table in AD postmortem frontal cortex (n=5～6) compared with non-diseased controls (n=4～6). Ser202, Thr205, Thr212, Ser235, Ser238, Ser262, Ser356, Ser396, Ser404, Ser409, Ser413, Ser422 sites phosphorylation elevated compared with non-diseased controls (n=7) in PD postmortem frontal cortex or corpus striatum (n=7～9). tau phosphorylation increased in Thr212, Ser214, Thr217, Thr231,Ser238,Ser396,Ser404,Ser422 sites compared with non-diseased controls (n=7～10) in DLB postmortem frontal cortex (n=7～10). tau Thr181,Ser202,Thr205,Thr212,Ser214,Thr217,Ser262,Ser356,Ser404,Ser409,Ser422 sites are hyperphosphorylation in development brain and they are overlapping with adult PD/AD/DLB hyperphosphorylation sites (n=4～6).

與病理性磷酸化的tau不同，NFTs不能競爭性結合MT并使MT穩定性降低[8]。過表達p25的轉基因小鼠tau磷酸化作用增強，在未發現神經纖維纏結的情況下，出現細胞骨架紊亂、軸索腫脹，軸漿內的線粒體、溶酶體聚集成團，這些改變與MT功能的喪失一致[9-10]。tau異常引起突觸損傷、脫失，在NFTs形成和神經元凋亡之前就已經出現[11]。tau基因缺失可導致AD動物模型的白質束和神經纖維網的軸突球狀體形成[12]，而營養障礙性神經網軸突球狀體為AD的顯著特征之一。可見，tau介導的神經毒性并不依賴神經纖維纏結的形成，其病理性磷酸化足以導致神經細胞損傷。

3.1 缺氧缺血與tau病理性修飾 HIE的發病環節之一是缺血所致腦內糖代謝低下。對AD患者的研究中發現[13]，O-GlcNAc糖基化參與調節腦內tau磷酸化水平。饑餓小鼠因腦內糖代謝低下，導致細胞內尿苷二磷酸-N-乙酰葡萄糖胺濃度下降，O-GlcNAc糖基化作用降低，進而引起tau磷酸化水平增高。Liu等[14]尸檢提取AD患者和對照組額葉皮質，對tau不同位點的磷酸化水平和O-GlcNAc糖基化水平行相關性分析，結果顯示：tau磷酸化水平與O-GlcNAc糖基化作用呈負相關。O-GlcNAc糖基化作用下降后AD患者腦tau在Ser199、Ser202、Thr205、Thr212、Ser214、Thr217、Ser262、Ser396、Ser422位點磷酸化水平顯著升高；此外，該研究還發現，AD組葡萄糖轉運體(glucose transporter，GLUT)1和GLUT3表達水平下降，與tau的O-GlcNAc糖基化水平降低存在相關性。

HIE后機體還存在應激反應。Rissman等[15]研究發現，急性應激后可導致糖皮質激素水平增高、海馬GSK-3β活化，同時tau在Thr181、Ser199 、Thr212、Thr231等多個位點出現磷酸化水平升高。該研究還發現，抑制糖皮質激素作用并不能影響tau的磷酸化水平，而敲除轉基因小鼠的Ⅰ型腎上腺素釋放因子受體，能夠抑制GSK-3β活化，降低tau磷酸化水平；敲除2型腎上腺素釋放因子受體可使GSK-3β活化明顯增多，tau磷酸化作用增強。可見，急性應激后GSK-3β活化調控可能與腎上腺素釋放因子受體有關。該受體調控的信號轉導機制尚有待進一步研究。

3.2 Tau與髓鞘化之間的關系 髓鞘形成是大腦發育的必經之路，作為絕緣層的髓鞘脂包繞于神經元軸突，保證了軸突的正常快速電傳導。少突膠質細胞(oligodendroglia, OL)是形成中樞神經系統髓鞘的細胞，少突膠質細胞前體細胞(oligodendrocyte progenitor cells，OLPs)的受損，并由此導致腦髓鞘化低下是HIE遠期行為異常的機制之一。目前的研究認為，tau在OL尤其是OLPs上表達，并參與調控髓鞘化進程。

3.2.1 “Fyn-tau-MT”綁定與OL分化 在髓鞘化過程中，軸突源信號被OL的膜受體識別并激活Fyn，后者調控OL增殖分化及髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein, MBP)合成。Fyn調控軸突-OL信號轉導的機制，見圖1[16]。在此，“Fyn-tau-MT”綁定在OL分化中發揮了重要作用。Klein等[17]發現，具有活性的Fyn與喪失了MT結合能力的突變tau結合，致使OL分化的數量和長度出現明顯下降。Reynolds等[1]的研究發現，tau的磷酸化降低了其與Fyn的綁定能力；Leugers等[18]的研究也表明，Ser199/202的異常磷酸化作用削弱了0N3R tau與Fyn SH3結構域的綁定能力。可見，缺氧缺血后tau病理性修飾，可能使“Fyn -tau-MT”綁定能力下降，阻斷Fyn下游信號轉導途徑，導致髓鞘化受損。

Figure 1.The role of Fyn as central integrator and mediator of axon-glia signalling[16]. Axon-derived signals are sensed by oligodendroglial membrane receptors modulate Fyn kinase activity. Upon dephosphorylation of the C-terminus with the conserved regulatory tyrosine residue 531 (Y531), the conformation changes to an open form that is regarded as the active state. Fyn mediates downstream signalling that can be divided into three major pathways: (1) the RhoA/Cdc42/Rac1-dependent pathway modulates actin dynamics and mediates cell survival and morphological differentiation; (2) recruitment of the microtubule cytoskeleton contributes to cell polarisation and may facilitate axon-directed cargo transport; (3) activated Fyn controls localised myelin protein synthesis by affecting mRNA transport, stability, and translational regulation. In summary, these pathways integrate axonal signals to spatiotemporally regulate myelin formation.

Figure 2.The mechanism of tau protein abnormal modified after cerebral hypoxia-ischemia.There are 5 possible pathways in hypoxia-ischemi-related tau protein hyperphosphorylation. (1) Acute stress response. It was arisen from hypoxic-ischemic stimulation and it could activate GSK-3β through corticotropin-releasing factor receptors. It can lead to tau hyperphosphorilized in hippocampus. (2) Glucose low metabolism. GLUTs level decreased after energy depletion in hypoxic-ischemic injury. And then it can reduce O-GlcNAc glycosylation which cause tau protein hyperphsphorylation. (3) Microglial cell activation. Microglial cells could be activated by ATP, an important neurotransmmiter which can release from dead cell after hypoxic-ischemic damage. ATP works as a microglial cell activator which can induce cytokine overexpression. (4) Glutamate metabolism. Glutamate released from dead neurons and oligodendrocyte progenitor cells. It causes intracellular Ca2+ overload that promotes GSK-3β activity and leads to tau hyperphosphorylation by glutamate receptors. In addition, glutamate can cause Zn2+ release, it inhibits PP2A activity that should result in tau protein dephosphorylation then causes tau protein hyperphosphorylation; (5) Fyn overexpression. Fyn expression elevated after hypoxic-ischemic damage and it takes part in tyrosine site phosphorylation in tau protein. Though the direct relationship between hypoxic-ischemic encephalopathy is absent, these potential mechanisms mentioned above should be involved in hypoxia-ischemia-related tau protein abnormal modification. Consequently, neuron lost, oligodendrocyte differentiation inhibition, MBP synthesis decreasing, mitochondria and axon dysfunction will occur after tau abnormal modification.

3.2.2 Tau與MBP合成 MBP是成熟中樞神經系統髓鞘的主要蛋白質。MBP的mRNA包含于RNA轉運顆粒內，通過RNA異質核糖核蛋白A2的3′UTR序列與tau結合，以MT為運輸軌道被轉運至OL的質膜，在Fyn的調控下合成MBP。tau的病理性磷酸化會導致MT穩定性下降，影響MBP的RNA轉運顆粒運輸。

在此，Fyn活化是髓鞘化的中心環節，但Fyn的過度活化也具有毒性作用。在過度表達Fyn的小鼠上復制HIE模型后，發現小鼠腦損傷加重、死亡率增加[19]。Fyn的高表達可導致tau在Ty18位點出現磷酸化水平增高，拮抗Fyn的活性能減輕AD患者腦內tau的病理性磷酸化作用[20]。可見，Fyn的適度活化是正常中樞髓鞘化的關鍵。

3.3 HIE后腦內炎癥反應與tau病理性修飾 感染/炎癥反應在HIE中發揮重要作用。HIE后腦內的炎癥反應主要由腦內阿米巴樣小膠質細胞(amoeboid microglial cell，AMC)介導發生[21]。缺氧后腦組織中游離的三磷酸腺苷增多[22]，可能通過調節P2X4受體誘導AMC活化[23]，后者進一步釋放炎癥因子，包括白介素1β(interleukin 1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)等。Munoz等[24]研究顯示TNF-α、IL-1β等可活化神經元上絲裂原活化蛋白激酶(mitogen- activated protein kinase，MAPK)信號途徑，使tau磷酸化作用增強。Ghosh等[25]對轉基因小鼠(3×TgAD/IL-1βXAT基因表達1、3 月后)進行研究后發現，IL-1β釋放和小膠質細胞(microglial cells，MCs)活化可相互促進，并促使海馬區域p38 MAPK、GSK-3β活化，導致tau異常過度磷酸化。

3.4 谷氨酸代謝障礙與tau磷酸化的雙向作用 缺氧性腦損傷發生后，腦內谷氨酸釋放增多。Sun等[26]將培養的海馬腦片和原代神經元暴露在谷氨酸中，tau在Thr205、Thr231、Ser396和Ser404位點出現高度磷酸化。異常過度磷酸化的tau可引起線粒體功能障礙，興奮性氨基酸轉運體(excitatory amino acid transporters，EAATs)功能受損，使谷氨酸在突觸部位的清除能力降低并逆向轉運，導致細胞外谷氨酸大量聚集，谷氨酸受體持續活化。谷氨酸受體的過度活化介導Ca2 +內流，細胞內Ca2 +超載，進而激活GSK-3β，鈣離子/ 鈣調節蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(Ca/calmodulin- dependent protein kinases or CaM kinases Ⅱ，CaMK Ⅱ)，MAPK等途徑引起 tau的過度磷酸化。此外[26-27]，突觸的谷氨酸釋放伴隨鋅(Zinc, Zn2 +)釋放，Zn2 +能夠抑制PP2A活性，從而進一步促進tau異常高度磷酸化(HIE后，tau病理性修飾及其介導腦損傷的機制見圖2)。

3.5 HIE后血清tau的改變與腦損傷的關系 Lilianga等[28]對創傷后大鼠血清tau表達的研究表明，血清tau水平與腦損傷的程度呈正相關。Tunc等[29]研究分娩方式對臍帶血內tau水平的影響時發現，胎兒缺氧時腦tau可釋放至血清，tau可作為反映胎兒缺氧情況的指標。Takahashi等[7]將P0 d、P3 d、P7 d窒息患兒血清與同齡正常新生兒血清中tau水平進行比較后發現，P3 d、P7 d時窒息患兒血清tau水平明顯高于正常對照組，且血清tau水平與臨床表現的嚴重程度呈正相關。

4 展望

隨著新生兒醫學的發展，早產兒的存活率明顯提高，但是幸存早產兒常合并腦損傷，可引起痙攣性腦癱、認知及視聽障礙等遠期行為異常。學習記憶的生理和病理過程與海馬多種蛋白的表達，以及正常的髓鞘化具有密切關系，其中tau是學習記憶的重要標記性蛋白。目前的研究發現，急性腦缺氧缺血后MC活化、炎癥因子、谷氨酸釋放增多，以及葡萄糖攝取/代謝障礙、急性應激等病理情況均可誘導腦tau的病理性修飾，后者在神經元凋亡、OL分化障礙和突觸功能退化、突觸丟失等病理改變中發揮重要作用。

然而，tau可以發生磷酸化的位點很多，哪些位點的病理性磷酸化與HIE的發病相關，仍然不清。雖有研究表明[7]，血清tau水平與窒息患兒臨床表現的嚴重程度呈正相關，但血清tau要作為新生兒HIBD嚴重程度的評價指標，要求其具有特異性及穩定性。而臨床中新生兒、尤其是早產兒HIE的發生多伴隨有病理性黃疸、呼吸窘迫綜合征和新生兒肺炎等合并癥，這是否會影響血清tau水平？血清tau在HIE腦損傷中的特異性監測作用，尚需要大樣本的研究進行驗證，以及對對照組進行嚴格地篩選方能得到可信的數據。

綜上所述，腦tau的病理性修飾與HIE的發生、發展密切相關。雖然相關研究面臨許多困難和挑戰，但是研究tau在HIE中的可能作用及其機制，探討缺氧缺血后血清tau與腦tau間的可能關系，有望為HIE的防治提供新的思路。

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Abnormally modified tau and hypoxic-ischemic brain damage

XIAO Jie, LI Fan

(DepartmentofPathologyandPathophysiology,BasicMedicalCollege,KunmingMedicalUniversity,Kunming650500,China.E-mail:leefan623@sina.com)

Tau is the most abundant microtubule-associated protein in the brain. If tau protein lost the normal function, the toxic effect should be showed and plays an important role in various central nervous system lesions. Hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) is an important cause of mortality in the neonatal period and it is mainly characterized by neurological deficits such as cognitive limitations. However， the mechanism still needs further study, and the underlying relationship between tau protein and HIE lacks direct evidence. Some recent clinical study reported that tau protein expression elevated in the serum of asphyxia children and had a high correlation with behavior deficient. In this review, we focus on 3 key points to provide new insights to understand the tau protein-related pathogenesis of HIE as followed: (1) tau protein and its phosphorylation change during central nervous system development; (2) comparison of tau protein expression in developing brain and adult brain under some neurological disorders; (3) potential pathological change of tau in HIE related pathological conditions, such as dysmyelination, inflammation response and glutamate metabolism.

蛋白質， tau； 缺氧缺血性腦損傷； 髓鞘形成障礙； 谷氨酸代謝

Protein, tau; Hypoxic-ischemic brain damage; Dysmyelination; Glutamate metabolism

1000- 4718(2015)01- 0181- 07

2014- 06- 09

2014- 10- 23

國家自然科學基金資助項目(No. 81200939； No. 31260242)； 云南自然科學基金資助項目(No. 2011FB060)

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10.3969/j.issn.1000- 4718.2015.01.034