天晴甘平聯合苦參堿對急性白血病化療后肝功能損害的保護作用

劉東芳，張寶琴，趙小亮，甘 靜，鄭雅珍，張成俠，馮志剛，劉艷芬，訾建杰，劉 欣，李素欣

(唐山市人民醫院血液科1、檢驗科2，河北 唐山063000)

天晴甘平聯合苦參堿對急性白血病化療后肝功能損害的保護作用

劉東芳1，張寶琴2，趙小亮1，甘 靜2，鄭雅珍1，張成俠1，馮志剛1，劉艷芬1，訾建杰1，劉 欣1，李素欣1

(唐山市人民醫院血液科1、檢驗科2，河北 唐山063000)

目的探討天晴甘平(甘草酸二銨腸溶膠囊)聯合苦參堿對急性白血病化療后肝功能損害的保護效果。方法將51例急性白血病化療后出現輕度肝損傷患者，隨機分為觀察組26例和對照組25例，觀察組采取天晴甘平與苦參堿氯化鈉注射液聯合治療，對照組僅采取苦參堿氯化鈉注射液治療，兩組均持續治療兩周。比較兩組患者治療前后的肝功能指標和療效。結果觀察組肝功能損害治療總有效率為80.8%，對照組為48.0%，兩組比較差異具有統計學意義(P＜0.05)；觀察組治療1周、2周時谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)指標值均明顯低于同期對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，治療后在總膽紅素(T-Bil)指標值方面比較，兩組差異無統計學意義(P＞0.05)。結論天晴甘平聯合苦參堿對急性白血病化療后肝功能損害治療效果優于單純苦參堿氯化鈉注射液治療，且安全、可靠，值得臨床推廣運用。

天晴甘平；苦參堿；急性白血病；肝功能損害

急性白血病屬于較為難治的血液系統惡性腫瘤之一，起病急驟，進展迅速，致死率較高。其常用的治療方法目前仍以多種化療藥物聯合為主，雖然可以取得一定的療效，但多種化療藥物對患者肝臟的損害卻無法回避，且由于肝臟功能損害又可以限制聯合化療的足量應用，從而影響急性白血病的治療效果。Takai等[1]的研究指出，在進行聯合化療的600例急性白血病患者中，有7.3%的患者出現化療相關性肝臟功能損害，而國內研究也顯示，聯合化療的急性白血病患者中，有11%～40%的患者會出現化療相關性肝臟功能損害[2]。因此，如何保護化療患者的肝臟功能顯得尤為重要。本科對26例急性白血病化療后出現輕度肝功能損傷患者應用甘草酸二銨腸溶膠囊(天晴甘平)聯合苦參堿氯化鈉注射液進行肝保護治療，效果顯著，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我科在2012年5月至2014年4月收治的急性白血病化療后出現肝損傷患者51例，隨機分為觀察組26例和對照組25例。觀察組中，男性18例，女性8例；年齡18～61歲，平均(49.3±10.5)歲；急性髓細胞白血病(Acute myeloid leukemia，AML)21例，急性淋巴細胞白血病(Acute lymphobiastic leukemia，ALL)5例。對照組中，男性18例，女性7例；年齡18～60歲，平均(48.8±9.6)歲；AML20例，ALL5例。兩組患者化療前的門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、總膽紅素(T-Bil)、血清總蛋白(TP)、膽汁酸(TBA)等血液生化指標比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者化療前的各項血液生化指標比較(±s)

表1 兩組患者化療前的各項血液生化指標比較(±s)

組別觀察組(n=26)對照組(n=25)t值P值AST(U/L)95.30±29.5094.70±31.000.135＞0.05 ALT(U/L)77.50±30.3076.90±41.200.156＞0.05 T-Bil(μmol/L)3.30±2.093.30±2.110.011＞0.05 TP(g/L)53.40±7.4054.10±6.900.318＞0.05 TBA(μmol/L)4.26±1.554.37±2.010.467＞0.05

1.2 病例篩選 (1)入組標準：所有患者均符合急性白血病MICM分型的診斷標準[3]；進行聯合化療前均檢查各項常規理化指標，均無特殊，尤其是肝臟功能無特殊，乙肝病毒標志物(-)，肝臟彩超均無特殊等；聯合化療結束后患者出現ALT、AST或ALP檢測值超過正常上限值2倍，且低于10倍或/和T-Bil升高，且小于85.5μmol/L，即表明符合輕度肝損傷診斷標準[4]；采取常規聯合化療方案，所運用的聯合化療藥物包括甲氨蝶呤(MTX)、柔紅霉素(DNR)、阿霉素(ADM)、環磷酰胺(CTX)等；同型的急性白血病患者化療用藥方案為相同或近似；對本組研究知情并自愿參加，并經醫院倫理委員會討論通過。(2)排除標準：非聯合化療導致的的肝功能損害，如乙肝、酒精性肝炎、肝硬化等；各種嚴重的感染以及膽道系統疾病者；心肺功能嚴重障礙者；非血液系統的其他惡性腫瘤等；化療藥物過敏者；嚴重精神疾病患者。

1.3 治療方法 (1)觀察組：自血液檢查提示肝臟功能損害日起算，采用甘草酸二銨腸溶膠囊(商品名：天晴甘平，江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產，國藥準字H20040628)口服，150mg/次，3次/d；苦參堿氯化鈉注射液(湖南漢森制藥股份有限公司，國藥準字H20046177)靜脈緩慢滴注，100ml/次，1次/d。兩種藥物持續治療兩周。(2)對照組：自血液檢查肝臟功能損害日起算，采用苦參堿氯化鈉注射液治療，藥物類型、用法、用量等均與觀察組相同。另外，所有患者常規口服肌苷、維生素C等藥物，持續治療兩周。兩周后對兩組進行各項理化指標檢查。

1.4 療效判定 采用世界衛生組織(WHO)所制定的化療藥物肝臟損害分級標準進行評估損害程度，肝功能療效標準：(1)顯效，肝損臨床癥狀基本消失，或者有顯著的改善，ALT、T-Bil值達到正常，肝功能總體恢復至正常水平，機體狀態良好；(2)有效，肝損臨床癥狀有所緩解，ALT、T-Bil指標值比治療之前降低了≥50%；(3)無效，肝損臨床癥狀未得到緩解或者癥狀越發嚴重，ALT、T-Bil指標值與治療前比較，降低幅度＜50%。治療總有效率=顯效率+有效率。

1.5 統計學方法 應用SPSS17.0統計學軟件包進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，計數資料以百分比(%)表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的肝功能損害治療效果比較 觀察組患者的肝功能損害治療總有效率明顯高于對照組，差異具有統計學意義(χ2=4.366，P＜0.05)，見表2。

表2 兩組肝功能損害治療效果比較 [例（%）]

2.2 兩組患者治療前后的肝功能ALT、T-Bil指標比較 兩組患者入組時的ALT、T-Bil、AST指標值比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；觀察組治療1周、2周時ALT、AST指標值均明顯低于同期對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，治療后兩組T-Bil指標值比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。觀察組和對照組患者治療1周、2周時的ALT、T-Bil、AST指標值均比入組時明顯降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

2.3 藥物不良反應 觀察組僅2例患者出現輕微畏寒和發熱癥狀，先停藥后，給予一般性對癥處理后好轉，其余患者均未出現明顯不良反應。對照組1例患者出現畏寒，其余也均未出現明顯的不良反應。

表3 兩組患者治療前后的肝功能ALT、T-Bil、AST指標比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的肝功能ALT、T-Bil、AST指標比較(±s)

注：與同期對照組比較，aP＜0.05，bP＜0.05；與同組入組時比較，cP＜0.05。

組別觀察組(n=26)對照組(n=25)時間入組時治療1周治療2周入組時治療1周治療2周ALT(U/L)125.74±32.2573.50±40.8ac34.31±16.52bc120.31±30.6897.65±51.86c41.05±19.23cT-Bil(μmol/L)110.11±57.1060.82±49.2124.42±15.63112.30±61.5264.66±50.3722.98±13.50 AST(U/L)134.35±61.2572.10±58.34ac32.11±18.65bc131.42±51.8495.28±50.23c56.29±33.41c

3 討 論

眾所周知，幾乎所有的惡性腫瘤化療藥物都會對人體肝臟產生毒性，因而導致藥物性肝損害。其藥物毒理作用主要包括中毒性肝損害以及變態反應性肝損害，前者以微粒體酶機制、膽紅素代謝機制、活性氧的毒性機制等多見；后者則以肝臟特異性免疫抗體機制、細胞過度免疫機制、膽汁淤積因子作用等為主[5-6]。一般而言，聯合化療后對肝臟的損害存在兩種類型：一是體制性肝細胞損害，其機理在于人體自身對某些化療藥物或這些藥物的中間代謝產物過度敏感；二是藥物源性損害，機制在于化療藥物及其各種中間代謝產物在人體肝臟代謝過程中對肝臟細胞產生的直接性破壞。這兩種損害都會最終導致人體出現肝臟細胞壞死，肝細胞脂肪變性，肝臟膽汁淤積以及肝臟內血管破壞[7]。這些負面情況一旦出現，就會極大影響聯合化療的進程，甚至中斷聯合化療[8]。因此，如何有效的在聯合化療過程中保護肝臟細胞，減少化療藥物對肝臟的不良刺激，保障化療進程順利進行就顯得尤為重要。

苦參堿是常規使用的保肝藥物，現代藥理學研究指出[9]，苦參堿具有清熱解毒、利濕消腫的作用，可以明顯改善各種病理性肝損害癥狀與體征、起到退黃以及降酶的作用。另外，苦參堿還有鎮痛、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、殺蟲等作用。一些研究也表明，苦參堿氯化鈉注射液能改善人體免疫機能，提高自然殺傷細胞的活性[10]。而甘草酸二銨近年來逐漸在臨床廣泛使用，多項臨床研究指出[11-12]：甘草酸二銨可以顯著提高機體的抗炎能力、調節人體免疫、尤其可以保護肝臟細胞膜，使細胞膜穩定存在，并且可以改善人體膽紅素代謝過程、防止肝臟出現纖維化進程。急性白血病在聯合化療過程中，為保護肝功能，應當及早使用甘草酸二銨注射液，但因為傳統藥物制劑工藝的限制，劑型較為單一，藥物使用過程中容易出現療程限制、輸液反應、停藥后肝臟損害容易反復等不利情況[13]。甘草酸二銨膠囊自問世以來，豐富了產品劑型，彌補了單一靜脈給藥的缺陷。分子藥理學顯示，甘草酸具有高親水性、高極性的大分子物質特性，傳統的口服劑型人體腸道吸收率低，導致血藥濃度無法達到應有的治療水平。而甘草酸二銨腸溶膠囊(天晴甘平)采取了特殊的制劑工藝，是甘草酸與磷脂結合形成的脂質復合體，這樣極大的增加了藥物的水溶性，有效利用甘草酸主要是人體腸道吸收的特質，制成特有的腸溶劑型，使得藥物定點在腸道內有效釋放，進而利于藥物有效成分的吸收，加強了藥物的臨床療效[14]。甘草酸二銨腸溶膠囊與苦參堿氯化鈉注射液聯合使用，具有相互協同作用。從本組聯合使用結果來看，天睛甘平聯合苦參堿治療的觀察組，其治療總有效率明顯高于單純使用天晴甘平治療的對照組(P＜0.05)，并且觀察組治療后患者肝功能ALT、AST指標均優于對照組(P＜0.05)。在兩組藥物不良反應方面，兩組均未出現明顯的藥物副作用。

綜上所述，天睛甘平聯合苦參堿對急性白血病化療后肝功能損害治療效果優于單純苦參堿治療，且安全、可靠，值得臨床推廣應用。

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Protective effect of glycyrrhizic acid diamine capsules and matrine sodium chloride injection on liver function damage for acute leukemia after chemotherapy.

LIU Dong-fang1,ZHANG Bao-qin2,ZHAO Xiao-liang1,GAN Jing2,ZHENG Ya-zhen1,ZHANG Cheng-xia1,FENG Zhi-gang1,LIU Yan-fen1,ZI Jian-jie1,LIU Xin1,LI Su-xin1. Department of Hematology1,Department of Clinical Laboratory2,Tangshan People's Hospital,Tangshan063000,Hebei, CHINA

ObjectiveTo study the protective effect of Tian-Qing-Gan-Ping(glycyrrhizic acid diamine capsules)and matrine sodium chloride injection on liver function damage after chemotherapy in patients with acute leukemia.MethodsFifty-one patients of acute leukemia with mild liver damage after chemotherapy were randomly divided into observation group(26 cases)and control group(25 cases).The observation group was treated by glycyrrhizic acid diamine capsules combined with matrine sodium chloride injection,while the control group was only treated with matrine sodium chloride injection,for a treatment course of2 weeks.The liver function index and curative effect before and after treatment were compared between the two groups.ResultsThe total effective rate for liver function damage reached80.8%in the observation group and48.0%in the control group,with statistically significant difference between the two groups(P＜0.05).One week,2 weeks after treatment,the levels of alanine aminotransferase (ALT)and aspartate aminotransferase(AST)in the observation group were significantly lower than those in the control group(P＜0.05).The levels of T-Bil indexes showed no statistically significant difference between the two groups after treatment(P＞0.05).ConclusionGlycyrrhizic acid diamine capsules combined with matrine sodium chloride injection has better clinical efficacy for liver function damage after chemotherapy in patients acute leukemia,compared with only matrine sodium chloride injection,which is safe,reliable,and worthy of clinical promotion.

Glycyrrhizic acid diamine capsules;Matrine;Acute leukemia;Liver function damage

R733.71

A

1003—6350（2015）22—3292—03

2015-06-24)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.22.1195

河北省衛生廳項目(編號：20150979)

劉東芳。E-mail：tsliudongfang15@163.com