蘇黃止咳膠囊對咳嗽變異性哮喘患者的療效及免疫因子的影響

劉偉

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）又名過敏性咳嗽、咳型哮喘或隱匿性哮喘，主要的臨床表現為慢性咳嗽。其實質是氣道存在慢性炎癥，咳嗽多存在誘發因素，如氣道感染、吸入過敏原、吸入刺激性氣體、運動等[1]。其本質為一種特殊類型的支氣管哮喘。傳統觀念認為咳嗽變異性哮喘主要是由于Th1/Th2功能失衡，致使其產生炎癥因子失衡而導致的氣道炎癥，因此采用糖皮質激素抗炎效果較好[2-3]。近些年來，學者們發現一部分患者采用糖皮質激素效果不佳，研究發現在哮喘發病中Th17/IL-17有重要作用[4]，尤其是抵抗糖皮質激素。筆者在中醫藥理論下采用蘇黃止咳膠囊治療咳嗽變異性哮喘的效果良好，并研究其對IL-4、IFN-γ、IL-17等免疫炎癥因子的影響，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年10月-2014年10月在本院進行治療的102例咳嗽變異性哮喘患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，每組51例。觀察組51例患者中，男31例，女20例；年齡29~41歲，平均（35.3±3.8）歲；病程2~6年，平均（3.1±1.1）年。對照組51例患者中，男28例，女23例；年齡27~42歲，平均（35.9±2.6）歲；病程1~7年，平均（2.9±1.2）年。本研究入選患者均無心、肝、腎功能障礙，無惡性腫瘤，無免疫系統疾病。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究均征得患者同意，簽署知情同意書，并經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 診斷標準 根據2009年中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組制定的咳嗽的診斷與治療指南中關于咳嗽變異性哮喘的診斷標準[5]：（1）慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；（2）支氣管激發試驗陽性，或呼氣峰流速日間變異率>20%，或支氣管舒張試驗陽性；（3）支氣管舒張劑治療有效。

1.3 治療方法 兩組患者均給予改善通氣、抗炎、霧化吸入糖皮質激素和β2受體激動劑，糾正酸堿平衡紊亂，補充電解質。觀察組在上述治療的基礎上加用蘇黃止咳膠囊，主要由麻黃、紫蘇葉、紫蘇子、前胡、牛蒡子、地龍、蟬蛻、枇杷葉、五味子組成，3粒/次，3次/d，共服用4周。

1.4 療效判定標準 參考相關文獻[6]中的療效判定標準，（1）顯效：在經過治療后患者咳嗽、喘息癥狀1周內消失以及患者的肺功能指標1周內明顯好轉，并且沒有患者在用藥后3個月內復發；（2）好轉：在1周內咳嗽、喘息癥狀減輕，在半個月至1個月內消失以及肺功能指標明顯好轉，沒有患者在用藥后3個月內復發；（3）無效：沒有明顯咳嗽，喘息癥狀變化或肺功能指標沒有好轉。總有效率=（顯效例數+好轉例數）/總例數×100%。

1.5 觀察指標

1.5.1 肺功能 治療前后囑患者安靜休息20 min以上，呼吸平穩后，采用德國耶格公司生產的Master Screen Diffusion型肺功能儀測定第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力吸氣肺活量（FVC）、最大呼氣流量（PEF）。

1.5.2 血清IL-4、IFN-γ、IL-17的測定 兩組均在治療前后空腹抽取肘靜脈血5 mL，采用1500 r/min離心5 min，提取血清，統一待測，均采用酶聯免疫吸附法進行測定。

1.6 統計學處理 本研究所有數據處理均采用SPSS 18.0軟件進行分析，計數資料以率（%）表示，符合正態分布計數資料采用 字2檢驗，不符合正態分布的資料采用非參數獨立樣本秩和檢驗，計量資料用（±s）表示，兩樣本比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后采用配對t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 經治療后，觀察組的總有效率96.1%明顯高于對照組的82.4%，比較差異有統計學意義（ 字2=4.9930，P=0.0255），見表 1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組治療前后肺功能比較 兩組患者治療前FEV1、FVC、PEF比較差異均無統計學意義（P>0.05），兩組治療后FEV1、FVC、PEF均明顯高于治療前（P<0.05或P<0.01），且觀察組治療后以上指標均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組治療前后肺功能比較（x-±s）

2.3 兩組治療前后血清IL-4、IFN-γ、IL-17的變化 兩組治療前血清IL-4、IFN-γ、IL-17均無明顯差異（P>0.05）；兩組治療后血清IL-4、IL-17均明顯降低，且與對照組治療后比較，觀察組治療后降低更顯著（P<0.05）；兩組治療后血清IFN-γ均明顯升高，并且與對照組治療后比較，觀察組治療后升高更顯著（P<0.05），見表 3。

表3 兩組治療前后血清IL-4、IFN-γ、IL-17的變化（x-±s） pg/mL

3 討論

咳嗽變異性哮喘是一種特殊類型的支氣管哮喘，患者一般無喘息癥狀，其主要或唯一的臨床表現為咳嗽。目前尚未完全闡明其發病機制，但是由于其仍屬于支氣管哮喘的范疇，因此其發病機理與支氣管哮喘可以等同，氣道炎癥仍是其發病本質[7]。咳嗽變異性哮喘臨床治療主要采用β2受體激動劑、糖皮質激素，但是長期使用β2受體激動劑容易產生耐藥性，甚至出現心律失常；而長期使用糖皮質激素增加了感染、高血壓、糖脂代謝紊亂、骨質疏松等并發癥的發生率。并且臨床有許多患者在采用糖皮質激素后療效欠佳，需要采用其他的方式進行治療。

祖國醫學認為肺為嬌臟，風為百病之長，風邪易合并其他病邪侵犯機體，首先犯肺，肺虛失調，宣發肅降功能失調，無法化飲歸膀胱而生痰，風痰交結，阻遏氣道而咳嗽，由于基本病機為正虛邪戀，故咳嗽反復發作。蘇黃止咳膠囊是依據風邪犯肺導致的咳嗽而制成，方選麻黃為君藥，不僅可以疏風散寒，并且可以止咳平喘；紫菀止咳化痰，久咳損傷肺氣，五味子能收斂肺氣；佐以前胡、紫蘇子加強升降協作增強麻黃疏風之力；地龍、蟬蛻為使不僅可以利咽止癢，進一步加強疏散風邪功效，因此能夠用于咳嗽變異性哮喘[8]。本研究顯示，觀察組的總有效率96.1%明顯高于對照組的82.4%，比較差異有統計學意義（ 字2=4.9930，P=0.0255）。兩組治療后 FEV1、FVC、PEF均明顯高于治療前（P<0.05或P<0.01），且觀察組治療后以上指標均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。因此，加用蘇黃止咳膠囊后可以明顯提高咳嗽變異性哮喘患者的療效。

蘇黃止咳膠囊采用中醫理論研制而成，其對于患者免疫反應及免疫炎癥因子有何影響，鮮有報道。T細胞主要由兩個亞群組成，二者可以分泌不同的細胞因子，進而介導不同的免疫反應。其中，Th1分泌的細胞因子主要有IFN-γ、白細胞介素-2（IL-2）等，可介導細胞免疫應答和遲發型變態反應，而Th2分泌的細胞因子主要有IL-4、白細胞介素-5（IL-5）、白細胞介素-13（IL-13）等，可介導體液免疫應答和IgE依賴的Ⅰ型變態反應[9]。有研究報道，Th1/Th2的比例失衡在支氣管哮喘發作中扮演了重要的角色，其中Th1分泌的細胞因子減少，Th2分泌的細胞因子增加[10-12]。IL-4經Th2細胞分泌后可通過多種作用機制將Ⅰ型超敏反應增強，并可刺激成纖維細胞和黏液細胞的生長，在一定程度上影響了支氣管哮喘的氣道重塑，而IFN-γ由Th1細胞分泌后可抑制Th2細胞的增殖、分化和成熟，進而抑制產生IL-4。

但是，最近學者們發現單純通過調整Th1/Th2的平衡，仍有一部分患者的病情無法得到緩解，研究發現在哮喘的發病和調節中有IL-17的參與，IL-17是一種由Th17細胞分泌的前炎性因子，文獻[13]報道，哮喘患者痰中、肺泡灌洗液和支氣管活檢中均有IL-17的表達，由此推測IL-17作為重要成員之一參與到哮喘發病相關細胞因子網絡中。經研究顯示，IL-17可以誘導氣道嗜酸性粒細胞浸潤促進形成氣道高反應性[14]；另一方面IL-17可以招募中性粒細胞，激活中性粒細胞和形成哮喘氣道慢性炎癥，誘發哮喘氣道炎癥[15]。通過動物實驗也發現，哮喘模型的小鼠氣道中炎癥與增加了的IL-17mRNA表達有密切關系，并且通過采用IL-17單克隆抗體可以將氣道炎癥反應顯著抑制[16]。Laura等[17]發現，將Th17細胞注射給小鼠可誘導氣道中性粒細胞升高，增強了氣道高反應性，并且這種高反應性在采用地塞米松后并不能得到緩解，提示在上述的類固醇抵抗型哮喘發病中Th17細胞及其所分泌的細胞因子發揮了重要作用。本研究顯示，兩組治療前血清IL-4、IFN-γ、IL-17均無明顯差異（P>0.05）；兩組治療后血清IL-4、IL-17均明顯降低，且與對照組治療后比較，觀察組治療后降低更顯著（P<0.05）；兩組治療后血清IFN-γ均明顯升高，并且與對照組治療后比較，觀察組治療后升高更顯著（P<0.05）。因此，加用蘇黃止咳膠囊后不僅可以明顯改善咳嗽變異性哮喘患者的Th1/Th2平衡，而且可以降低Th17的作用。

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