血清S-100β蛋白結合頭顱核磁對重癥手足口病的臨床意義*

張劍 陳鶴 康劍 周利利

近年來，我國手足口病發病率升高，而重癥手足口病屢見不鮮，主要表現有中樞神經系統損傷，特別是導致腦干腦炎等，進而引起神經源性肺水腫，病情進展迅速、病死率高[1]。早期識別重癥手足口病、判斷預后成為臨床降低致殘率及死亡率的重點。臨床一線也迫切需要客觀有效、適合推廣的早期識別重癥手足口病及全面判斷預后的客觀實驗室指標，以提高治愈率，減少后遺癥的發生。血液和腦脊液中S-100β蛋白，作為神經方面的生化標志物，可用于判斷中樞神經系統損傷的特異性指標，并可用于衡量神經系統損害嚴重程度，有助于評估預后[2]。頭顱核磁共振檢查可全面、客觀地判斷神經系統病變程度及評估預后。血清S-100β蛋白結合頭顱核磁共振檢查對重癥手足口病的早期識別及預后判斷具有顯著的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2013年5月-2014年5月贛州市婦女兒童醫院確診為手足口病的病例。納入標準：（1）手足口病診斷標準參照《實用兒科學》第7版[3]。（2）衛生部頒發的《手足口病診療指南》2010年版[4]。（3）≤3歲的患兒。排除無效病例，排除標準：（1）有其他神經系統疾病及損傷的患兒。（2）有心臟系統疾病的患兒。（3）近3個月進行手術或伴有其他嚴重感染性疾病的患兒。（4）>3歲的患兒。把收集的有效病例分按衛生部手足口病2010版診療指南中重癥病例診斷標準的臨床表現分類為普通手足口病組及重癥手足口病組，另外收集無神經系統感染的非手足口病患兒作為陰性對照組。本研究共納入70例患兒，其中無神經系統感染的非手足口病陰性對照組20例（28.6%），男10例，女10例，平均月齡（20.40±6.23）個月；普通手足口病組25例（35.7%），男12例，女13例，平均月齡（19.60±5.94）個月；重癥手足口病組25例（35.7%），男11例，女14例，平均月齡（21.44±8.73）個月，各組的一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 采集符合納入標準的患兒急性期（起病1~2 d）及恢復期（6~9 d）血液標本，收集血清1.0 mL，凍存于-20 ℃冰箱。陰性對照組患兒于發病后1~2 d采靜脈血收集血清1.0 mL，凍存-20 ℃冰箱。

1.2.2 檢測方法 使用人S-100β蛋白ELISA檢測試劑盒嚴格按程序測定S-100β蛋白含量，由專人按操作說明進行檢測。操作嚴格按試劑盒說明書進行，手足口病例完善頭顱核磁共振檢查。頭顱核磁共振檢查采用東芝11 5T超導型核磁共振掃描儀，掃描范圍均包括全腦及上頸髓。小嬰兒口服10%水合氯醛液（0.5 mL/kg）鎮靜后進行檢查。

1.2.3 治療方法 按衛生部頒發的《手足口病診療指南》診療：普通手足口病組及重癥手足口病組經診斷均按傳染病要求進行報告及隔離，普通手足口病組給予一般抗病毒、對癥治療治療。重癥手足口病組除一般治療外，根據受累情況積極給予相應治療，具體如下，（1）神經系統受累的治療：控制顱內高壓，限制入量，積極給予甘露醇降顱壓治療，每次0.5~1.0 g/kg，4~8 h/次，20~30 min快速靜脈注射。根據病情調整給藥間隔時間及劑量，酌情應用糖皮質激素治療，參考劑量：甲基潑尼松龍1~2 mg/（kg·d）。酌情應用靜脈注射免疫球蛋白，總量2 g/kg，分2~5 d給予。（2）呼吸、循環衰竭的治療：保持呼吸道通暢，吸氧，確保兩條靜脈通道通暢，監測呼吸、心率、血壓和血氧飽和度。呼吸功能障礙時及時氣管插管使用正壓機械通氣，根據血壓、循環的變化可選用米力農、多巴胺、多巴酚丁胺等血管活性藥物，酌情應用利尿藥物治療[4]。

1.3 統計學處理 使用SPSS 17.0軟件包進行統計分析，計量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗或秩和檢驗，計數資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組的S-100β蛋白比較 重癥手足口病組急性期S100-β蛋白高于陰性對照組，差異有統計學意義（P<0.001）。重癥手足口患者組恢復期S100-β蛋白高于普通手足口病組，差異有統計學意義（P<0.001）。重癥手足口患者組急性期S100-β蛋白高于普通手足口病組，差異有統計學意義（P<0.001），見表1。

表1 三組病例的急性期及恢復期S-100β蛋白的比較（x-±s） μg/L

2.2 兩組的頭顱核磁異常與后遺癥比較 本次研究中重癥手足口病腦干腦炎影像學特征多表現為腦內多發或單發性病灶，多見于腦干及延髓，多為不對稱分布，病灶形態多為斑片狀改變，在T1WI呈低信號，T2WI呈略高及高信號，邊界模糊，信號均勻，無占位效應。22例患兒MRI腦內有異常表現，單發病灶者17例，多發病灶者5例（累及腦干8例、延髓6例、腦橋1例、延髓+腦干5例、中腦1例、脊髓1例）。發生頭顱核磁共振檢出異常，重癥手足口患者組為72.0%明顯高于普通手足口病組的16.0%，兩組比較差異有統計學意義（ 字2=15.909，P=0.000）。重癥手足口病容易引起后遺癥，在本研究中主要表現為球麻痹、肢體無力、跛行及輕度面癱，與相關文獻[5]相符。重癥手足口患者組發生后遺癥的為24.0%，普通手足口病組無后遺癥發生，兩組比較差異有統計學意義（ 字2=4.735，P=0.030），見表 2。

表2 兩組的頭顱核磁異常與后遺癥比較 例（%）

2.3 患兒的頭顱核磁共振檢查與S-100β蛋白及發生后遺癥的分析 頭顱核磁共振檢查異常患兒的急性期及恢復期S-100β蛋白明顯高于頭顱核磁共振無異常的患兒，兩者比較差異有統計學意義（P<0.001）；頭顱核磁共振檢查異常患兒發生后遺癥為27.3%，頭顱核磁共振無異常的患兒無后遺癥發生，兩組比較差異有統計學意義（P=0.012），見表3。

表3 患兒的頭顱核磁共振檢查與S-100β蛋白及發生后遺癥的分析

3 討論

近年來手足口病在我國及亞太地區有流行趨勢，手足口病可引起的急性腦膜腦炎、腦干腦炎、腦脊髓炎等，致殘及病死率較高[6]。相關研究表明危重癥病例絕大部分為腸道病毒導致腦干腦炎所致，但手足口病導致腦炎有其特殊性，與其他腦炎不同，早期診斷及腦損傷程度判定客觀指標缺乏，常使診治缺乏客觀依據[7]。目前相關研究一般依據臨床表現、普通生化指標、腦電圖、頭顱CT來評估重癥手足口病腦損傷程度，但上述幾項都不能早期客觀判斷是否有大腦損[8-9]。S-100β蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，主要存在于中樞及周圍神經系統星形膠質細胞及施萬細胞中，被認為是特異性神經膠質標記蛋白。S-100β蛋白變化可反映腦膠質細胞損傷及嚴重程度，顱腦損傷后常伴有腦細胞破壞和血腦屏障損害，從而使S-100β蛋白進入血液循環。因此，通過檢測外周血中S-100β蛋白的濃度可反映腦損害嚴重程度。Ingebrigtsen等[10]發現，腦損傷2.6 h后血清S-l00β蛋白最能反映原發性腦損害，預測遠期預后的特異性為82%，敏感性為75%，而腦損傷12 h后S-l00β蛋白升高反映膠質細胞功能障礙和/或持續死亡引起遲發性或進行性釋放，重癥手足口病患兒存在不同程度的腦部損傷，重癥手足口病多為侵犯腦干，引起腦干腦炎，而腦干大部分感覺神經和小腦核有大量神經膠質細胞分布。姜琴等[11]研究表明手足口病患兒腦脊液與血清NSE、S-100β可早期診斷是否合并中樞神經感染，并可評估腦損傷程度及預后。手足口病患兒起病急，進展快，少數病例可在數小時內發展為重癥，其病原學、血清學檢查、頭顱CT影像真正陽性改變早期不典型，或陽性表現多需要數天甚至數十天，待出現高血糖、驚跳、呼吸節律改變、肢體抖動等常提示病變已累及顱腦腦干。頭顱核磁檢查是診斷重癥手足口病合并腦干腦炎癥較敏感的影像學檢查方法，可客觀地觀察到病變的部位、范圍及程度[12]。

目前，對于手足口病，各國學者及醫師主要從以下幾方面進行更深一步地研究：（1）HFMD病毒疫苗的研究；（2）特異、高效抗病毒藥物的發掘；（3）重癥病例的早期識別及規范化處理[13]。目前疫苗研究及抗病毒藥物發掘進展緩慢，針對早期識別重癥手足口病、手足口病的免疫改變、手足口病的神經系統損傷機制、重癥手足口病預后及影響因素已有一系列研究，但對手足口病相關病毒感染后早期有無腦損傷及其損傷程度缺乏可靠的臨床參考指標[14-15]。本研究結果：重癥手足口病組急性期S-100β蛋白高于陰性對照組，重癥手足口病組急性期及恢復期S-100β蛋白均高于普通手足口病組，差異均有統計學意義（P<0.05），提示S-100β蛋白可作為早期識別手足口病重癥的客觀指標之一。重癥手足口患者組頭顱核磁共振檢出異常明顯高于普通手足口病組，在發生后遺癥方面，重癥手足口患者組明顯高于普通手足口病組，急性期及恢復期S-100β蛋白在頭顱核磁共振檢查異常病例組明顯高于頭顱核磁共振無異常病例組，頭顱核磁共振檢查異常病例發生后遺癥高于頭顱核磁共振無異常的病例，差異均有統計學意義（P<0.05），提示檢測手足口病患兒血清S-100β蛋白同時結合頭顱核磁可為評估手足口病分期、治療療效及轉歸提供可靠參考，將兩者相結合能作為臨床一線適合推廣、客觀、有效的早期識別重癥手足口病及全面判斷預后的實驗室指標，能更好地判斷危重癥，做到早發現、早治療，提高診治水平，減少后遺癥的發生，降低醫療風險、提高患者滿意度，可取得較好的社會效益。

本研究的局限性：手足口病可有20多種腸道病毒感染引起，近幾年發生較大范圍流行及引起重癥手足口病的多為EV71、CA16等腸道病毒引起，本研究中血清S-100β蛋白升高、核磁共振異常與手足口感染的不同病原體導致顱腦損傷及預后有無相關性需進一步研究觀察。

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