2014年1-9月美國FDA批準的罕見病用藥概況*

2014年1-9月美國FDA批準的罕見病用藥概況*

楊蘋**袁述

（中國藥科大學圖書館 江蘇 211198）

摘 要罕見病用藥的研發能夠得到政府政策和財力的支持，同樣可使制藥公司獲得超額利潤。隨著罕見病用藥市場的急劇增長，世界各大制藥公司亦紛紛加入罕見病用藥的研發行列。本文就美國FDA 2014年1-9月批準的罕見病用藥情況作一概要介紹。

關鍵詞罕見病用藥 罕見病 新藥

*基金項目：2013年中國藥科大學中央高校基本科研業務費專項資金資助項目（編號：ZJ13175）

Overview on orphan drugs approved by FDA from January to September in 2014*

YANG Ping**, YUAN Shu

(Library of China Pharmaceutical University, Jiangsu 211198, China)

ABSTRACTPharmaceutical companies have obtained excessive profits from the policy and funding of various governments specially for the R&D of orphan drugs. The global pharmaceutical giants have joined in the ranks of orphan drugs R&D with the rapid growth of the market for the medication of rare diseases. This paper introduces the profile of orphan drugs approved by FDA from January to September in 2014.

KEY WORDSorphan drugs; rare disease; new drugs

自1983年美國出臺罕見病用藥法案以來，罕見病用藥的研發和市場受到了極大的鼓勵，預計2018年全球罕見病用藥市場規模將達到1 270億美元，占當年全球處方藥（不包括通用名藥）市場的15.9%。市場規模的急劇增長刺激企業積極投入研發罕見病用藥，甚至世界各大制藥公司也紛紛加入罕見病用藥的研發行列。30年來，美國FDA共認證了3 000多個罕見病用藥，其中最終批準的有400多個，涉及400多種罕見病的治療。2014年1-9月，美國FDA又認證了199個罕見病用藥，其中最終批準了23個。本文就美國FDA 2014年1-9月批準的罕見病用藥情況作一概要介紹。

1 新藥

1.1 belinostat（商品名：Beleodaq）

Beleodaq為新分子實體，由Spectrum生物醫藥公司開發，2014年7月獲得批準，用于治療復發或難治性外周T細胞淋巴瘤患者。Beleodaq是一種組蛋白去乙?；敢种苿?。一項有129例患者參與的Ⅲ期臨床研究顯示，使用Beleodaq治療的患者中有25.8%的患者的病情得到了改善。外周T細胞淋巴瘤是一種罕見、但發展迅速的非霍奇金淋巴瘤，每年導致18 990例患者死亡。Beleodaq治療的常見不良反應是惡心、疲勞、發熱、貧血和嘔吐。

1.2 ceritinib（色瑞替尼，商品名：Zykadia）

Zykadia為新分子實體，由諾華制藥公司開發，2014 年4月獲得批準，用于治療間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）陽性且接受過克唑替尼治療或不能耐受的轉移性非小細胞肺癌患者。Zykadia是ALK抑制劑，對表達棘皮動物微管相關蛋白-4-ALK和核磷蛋白-ALK融合蛋白的細胞有抑制作用，能夠克服對克唑替尼的耐藥性。一項開放性臨床研究顯示，163例對克唑替尼耐藥或不能耐受的患者經Zykadia治療的總應答率為54.6%。Zykadia治療的常見不良反應是胃腸道癥狀，包括腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛。

1.3 droxidopa（屈昔多巴，商品名：Northera）

Northera為新分子實體，由Lundbeck公司開發，2014年2月獲得批準，用于治療原發性自主神經衰弱（帕金森病、多系統萎縮癥和單純性自主神經衰弱）、多巴胺β-羥化酶缺乏癥、非糖尿病性自主神經病變所致有癥狀的成年神經源性體位性低血壓患者的體位性眩暈、頭暈或“感覺眼前漆黑”。神經源性體位性低血壓是一種罕見的慢性體位性低血壓，其發病與帕金森病、多系統萎縮癥和單純性自主神經衰弱有關，主要臨床癥狀包括頭暈、頭昏眼花、視力模糊、疲勞和站立時暈倒。Northera治療的最常見不良反應是頭痛、頭暈、惡心、高血壓和疲勞。

1.4 eliglustat（商品名：Cerdelga）

Cerdelga為新分子實體，由賽諾菲及其旗下Genzyme公司聯合開發，2014年8月獲得批準，用于成年1型戈謝病患者的長期治療。Cerdelga是一種特異性葡萄糖神經酰胺合成酶抑制劑。戈謝病由溶酶體內酸性β-葡萄糖苷酶缺乏所致，會造成骨骼、骨髓、脾臟、肝臟和肺部的病變。Cerdelga治療的最常見不良反應是疲勞、頭痛、惡心、腹瀉、腰痛、四肢疼痛和上腹部疼痛。

1.5 ibrutinib（依魯替尼，商品名：Imbruvica）

Imbruvica為新分子實體，由Pharmacyclics公司開發，2014年2、7月和2013年11月先后3次獲得批準，獲準適應證分別是用于接受過治療、但無效的慢性淋巴細胞白血病、攜帶del 17p刪除突變的慢性淋巴細胞白血病和套細胞淋巴瘤患者的治療。Imbruvica是一種小分子Bruton酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK）抑制劑，能與BTK活性中心的半胱氨酸殘基共價結合，從而抑制其活性。臨床研究顯示，111例既往曾接受過治療的套細胞淋巴瘤患者經Imbruvica治療的總應答率為65.8%。Imbruvica治療的最常見不良反應是血小板減少、白細胞減少、腹瀉、貧血、乏力、肌骨骼疼痛、上呼吸道感染、皮疹、惡心和發熱。

1.6 miltefosine（米替福新，商品名：Impavido）

Impavido為新分子實體，由Paladin公司開發，2014 年3月獲得批準，用于治療12歲以上的由杜氏利什曼原蟲引起的內臟利什曼病，由巴西利什曼原蟲、圭亞那利什曼原蟲和巴西利什曼原蟲巴拿馬亞種引起的皮膚利什曼病，以及由巴西利什曼原蟲引起的黏膜利什曼病患者。Impavido是美國FDA批準的首個皮膚和黏膜利什曼病治療藥物。利什曼病是由利什曼原蟲感染引起、經白蛉叮咬傳播的一種熱帶和亞熱帶寄生蟲傳染人畜共患疾病，可致患者皮膚或內臟器官嚴重損害和壞死。Impavido治療的最常見不良反應是惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、食欲減退、眩暈、腹痛、瘙癢、昏睡和肝轉氨酶水平升高。

1.7 tasimelteon（商品名：Hetlioz）

Hetlioz為新分子實體，由Vanda制藥公司開發，2014 年1月獲得批準。Hetlioz是一種褪黑激素受體激動劑，用于治療非24 h睡眠-覺醒障礙患者。非24 h睡眠-覺醒障礙是盲人的一種慢性晝夜節律失調疾病。Hetlioz是美國FDA批準用于治療該疾病的首個藥物。Hetlioz治療的最常見不良反應是頭痛、丙氨酸轉氨酶水平升高、惡夢和上呼吸道或尿路感染。

1.8 idelalisib（商品名：Zydelig）

Zydelig為新分子實體，由吉利德科學公司開發，2014年7月獲得批準，用于聯合利妥昔單抗治療復發的慢性淋巴細胞白血病、單藥治療曾接受過至少2種系統性治療的復發性濾泡B細胞非霍奇金淋巴瘤和復發的小淋巴細胞淋巴瘤患者。Zydelig是首個獲準上市的口服選擇性磷酸肌醇-3激酶-δ抑制劑，能抑制惡性B細胞細胞株和原代腫瘤細胞的增殖并誘導這些細胞凋亡。Zydelig治療的主要不良反應是腹瀉、發熱、乏力、惡心、咳嗽、肺炎、腹痛、寒戰和皮疹。

2 生物制劑

2.1 C1-esterase inhibitor (recombinant)（重組C1酯酶抑制劑，商品名：Ruconest）

Ruconest由Santarus公司開發，2014年7月獲得批準，用于治療成人和青少年遺傳性血管水腫患者的急性發作。Ruconest能夠阻斷補體系統C1酯酶的作用，從而緩解患者的水腫狀況。目前市場上治療這種疾病的藥物還有Firazyr和Kalbitor，但是這兩個藥物都是針對導致水腫的相關蛋白而不是像Ruconest那樣直接針對水腫病因的。Ruconest治療的最常見不良反應是頭痛、惡心和腹瀉。

2.2 coagulation factor Ⅸ (recombinant), Fc fusion protein（重組凝血因子Ⅸ Fc融合蛋白，商品名：Alprolix）

Alprolix由Biogen Idec公司開發，2014年3月獲得

批準，用于成人及兒童B型血友病患者，以控制和預防出血發作、常規預防防止或減少出血發作的頻率以及圍術期管理。Alprolix是一種完整的重組融合蛋白，能替代凝血因子Ⅸ而有效止血，是首個可以減少注射頻率的B型血友病治療藥物。Alprolix治療的常見不良反應是頭痛和口腔感覺異常。

2.3 antihemophilic factor (recombinant), Fc fusion protein（重組抗血友病因子Fc融合蛋白，商品名：Eloctate）

Eloctate由Biogen Idec公司開發，2014年6月獲得批準，用于成人及兒童A型血友病患者，以控制和預防出血事件、常規預防防止或減少出血發作的頻率以及圍術期管理。Eloctate是一種重組融合蛋白，能替代凝血因子Ⅷ而有效止血，是首個長效A型血友病治療藥物。Ⅲ期臨床研究證實了Eloctate在出血控制和預防、常規預防以及圍術期管理中的有效性，同時顯示其耐受性良好，常見不良反應是關節痛和全身乏力。

2.4 coagulation factor Ⅶa (recombinant) （重組凝血因子Ⅶa，商品名：Novoseven Rt）

Novoseven Rt由諾和諾德公司開發，2014年7月獲得批準，用于治療成人及兒童格蘭茲曼血小板機能不全、尤其是對血小板輸注抵抗的患者。Novoseven Rt治療的最常見不良反應是發熱、出血、注射部位反應、關節痛、頭痛、高血壓、低血壓、惡心、嘔吐、疼痛、水腫和皮疹。

2.5 elosulfase alfa（商品名：Vimizim）

Vimizim由BioMarin制藥公司開發，2014年2月獲得批準，用于治療ⅣA型黏多糖沉積癥患者。黏多糖沉積癥為常染色體隱性遺傳疾病，可致患者出現明顯的生長遲緩、步態異常和骨骼畸形且逐漸顯著，使之大多在20 ~ 30歲間死亡。Vimizim治療的最常見不良反應是發熱、嘔吐、頭痛、惡心、腹痛、發冷和疲勞。

2.6 metreleptin（商品名：Myalept）

Myalept由Amylin制藥公司開發，2014年2月獲得批準，用作瘦素缺乏的替代性治療藥物治療先天性或獲得性全身脂肪代謝障礙患者的并發癥。Myalept是通過結合并激活人瘦素受體產生藥理作用的，但其未被批準治療艾滋病相關脂肪代謝障礙患者以及雖患有代謝性疾病、但無全身脂肪代謝障礙的患者。Myalept治療的最常見不良反應是低血糖、頭痛、體重減輕和腹痛。

2.7 pembrolizumab（商品名：Keytruda）

Keytruda由默沙東公司開發，2014年9月獲得批準，用于治療接受過ipilimumab治療的不可切除性或轉移性黑素瘤患者。程序性死亡分子-1（programmed death-1, PD-1）是一種細胞膜蛋白組分，可以調節免疫細胞功能。Keytruda是一種單克隆抗體，能結合至PD-1受體而阻斷該受體與程序性死亡分子配體-1和程序性死亡分子配體-2的相互作用。臨床研究顯示，173例黑素瘤患者經Keytruda治療后約有24%的患者的腫瘤皺縮。Keytruda治療的最常見不良反應是乏力、咳嗽、惡心、皮膚瘙癢、皮疹、食欲下降、便秘、關節痛和腹瀉。

2.8 ramucirumab（商品名：Cyramza）

Cyramza由禮來公司開發，2014年4月獲得批準，用于治療接受過氟代嘧啶類或鉑類藥物治療的不可切除性或轉移性胃癌或胃食管結合部腺癌患者。 Cyramza是人血管內皮生長因子受體-2拮抗劑，能夠阻斷向腫瘤供血、阻止腫瘤生長。一項有355例患者參與的臨床研究顯示，Cyramza治療組患者的總生存期自3.8個月（安慰劑組）延長到5.2個月，無進展生存期也得到延長。Cyramza治療的常見不良反應是高血壓和腹瀉。

2.9 siltuximab（商品名：Sylvant）

Sylvant由Janssen生物技術公司開發，2014年4月獲得批準，用于治療艾滋病毒和人皰疹病毒-8檢測均為陰性的多中心型巨大淋巴結增生癥患者。Sylvant是抗白介素-6單克隆抗體，能靶向并結合人白介素-6。白介素-6是由多種細胞生產的一種多功能細胞因子。多中心型巨大淋巴結增生癥與受影響的淋巴結中活化B細胞內的白介素-6的過量生產有關。一項有53例患者參與的臨床研究顯示，Sylvant治療組患者的有效率為34%，安慰劑組是0%。Sylvant治療的常見不良反應是瘙癢、體重增加、皮疹、高尿酸血癥和上呼吸道感染。

3 結語

在2014年1-9月美國FDA批準的罕見病用藥中，新藥申請有14個，占總批準數的60.87%；生物制劑申請有9個，占總批準數的39.13%。在批準的新藥申請中，新分子實體有8個，占總批準數的34.78%。此外，美國FDA批準的罕見病用藥新藥申請中還包括新的配方或制造商mercaptopurine oral solution（巰嘌呤口服液，商

品名：Purixan）和propranolol hydrochloride（鹽酸普萘洛爾，商品名：Hemangeol）、新劑型dantrolene sodium suspension for injection（丹曲林鈉混懸液注射劑，商品名：Ryanodex）、補充新藥申請eltrombopag（艾曲波帕，商品名：Promacta）、醫學影像產品ethiodized oil injection（商品名：Lipiodol）和聯合用藥trametinib and dabrafenib（曲美替尼和達拉菲尼，商品名分別為：Mekinist和Tafinlar）。從批準的罕見病用藥的治療領域看，抗腫瘤藥物最多、為10個，占總批準數的43.48%。因為多數罕見病的病理機制明確、藥物研發的成功率高且能得到諸多政策的支持，加之藥物上市后的價格昂貴、容易進入醫保，所以有些制藥公司為了追求利益最大化，常常先申請為罕見病用藥，隨后再慢慢申請其他適應證。這也給在常見病治療領域競爭激烈的制藥公司提供了一種研發模式。

收稿日期：（2014-10-20）

作者簡介：**楊蘋，女，館員，主要從事藥學情報研究。E-mail: yangping@cpu.edu.cn

文章編號：1006-1533(2015)07-0073-04

文獻標識碼：C

中圖分類號：R97