長鏈非編碼RNA與腫瘤和干細胞

萬波廖世奇袁紅霞馬梅蘭朱劍曾家豫

（1.西北師范大學生命科學學院，蘭州 730070；2.甘肅省腫瘤醫院，蘭州730050；3. 蘭州理工大學生命科學與工程學院，蘭州 730050）

長鏈非編碼RNA與腫瘤和干細胞

萬波1廖世奇2袁紅霞2馬梅蘭1朱劍3曾家豫1

（1.西北師范大學生命科學學院，蘭州 730070；2.甘肅省腫瘤醫院，蘭州730050；3. 蘭州理工大學生命科學與工程學院，蘭州 730050）

人類基因組包含20 000多種蛋白質編碼基因，只占總基因的2%左右，而90%以上的轉錄子是長鏈非編碼RNA（Long non-coding RNAs，lncRNAs）。lncRNAs是廣泛存在于哺乳動物基因組中的長度在200-100 000 nt之間，且不具有蛋白質編碼功能的轉錄本。研究發現其在許多類型的腫瘤中存在異常表達，具有潛在的致癌或抑癌作用，并作為重要的調控分子參與各種生物學過程，與腫瘤的發生、發展密不可分。此外，lncRNAs在維持干細胞全能性、調控干細胞基因表達、調節干細胞自我更新和分化等方面發揮了至關重要的作用，是繼microRNA后腫瘤研究的新熱點。針對lncRNAs在腫瘤和干細胞生物學中的功能及相關機制作一綜述，旨在為腫瘤的診斷、治療、預后等方面提供新思路。

長鏈非編碼RNA；干細胞；腫瘤；致癌；抑癌；調控

大量研究表明，整個真核生物基因組轉錄產物幾乎是非編碼RNA（ncRNAs）［1］。ncRNAs曾被一度認為是基因組中無功能的轉錄噪音［2］，根據其長短分為長鏈、中鏈和短鏈ncRNAs。短鏈ncRNAs是一類長度介于18-25 nt之間的RNA分子［3］，如microRNA，作為腫瘤標志物已經得到廣泛的認同和應用。長鏈非編碼RNA（Long non-coding RNAs，lncRNAs）廣泛存在于哺乳動物基因組中，是一類長度在200-100 000 nt之間的內源性細胞RNA，缺乏明顯的可編碼蛋白的開放閱讀框，其占RNA總量的98%。盡管大多數lncRNAs的功能尚不明確，但許多研究發現，在正常發育和疾病發生過程中，lncRNAs參與基因表達調控，并發揮重要作用。根據lncRNAs在基因組中的位置不同及特性差異［4］，將其分為正義長非編碼RNA（Sense lncRNA）；反義長非編碼RNA（Antisense lncRNA）；雙向長非編碼RNA（Bidirectional lncRNA）；基因間RNA（Large intergenic noncoding RNA）；內含子非編碼RNA（Intronic transcript）。lncRNAs作為一類重要的遺傳調控因子，具有種類多、數量多、作用模式多等特點。隨著對lncRNAs的深入研究發現，lncRNAs與腫瘤的發生、發展密切相關，并且在干細胞全能性和自我更新方面發揮至關重要的作用。本研究通過國內外最新研究就lncRNAs在腫瘤和干細胞中的功能及相關機制作一綜述。

1 lncRNAs與腫瘤

lncRNAs作為一類有功能的轉錄本，參與各種生物學過程。近年來，隨著高通量測序及芯片技術的快速發展，科學家采用多種不同的技術手段，測定正常組織和腫瘤組織中lncRNAs的表達水平，發現其表達量在兩者中存在顯著差異。研究表明，lncRNAs是腫瘤發生、發展過程中的重要調控分子，起著致癌或抑癌作用。一些lncRNAs表現出不同的基因表達模式，并在各種類型的惡性腫瘤細胞中起著重要作用［5，6］。此外，lncRNAs與腫瘤的侵襲、浸潤、轉移及預后有關，有望成為腫瘤治療的新靶標。

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤之一。前列腺癌抗原3（PCA3）是僅在前列腺癌組織中表達的lncRNA，具有較好的組織特異性。PCA3通過調節雄激素受體（AR）信號轉導通路使其表達上調進而促進前列腺癌細胞（PCa）的增殖［7］。LNCaP細胞通過siRNA靶向沉默PCA3的表達，可抑制PCa的增殖［8］。因此，PCA3作為高敏感性和高特異性的生物標志物用于前列腺癌的診斷［9，10］，可提高診斷的準確率。PCEGM1是具有高特異性的前列腺癌相關的lncRNA，其表達上調可促進細胞增殖，與前列腺癌的發生和發展密切相關，有望成為前列腺癌治療的潛在靶標［11］。Malik等［12］發現敲除lncRNA PCAT29，能夠促進前列腺癌細胞的增殖和遷移，且低表達的PCAT29顯示預后不良。H19-衍生的MicroRNA675能夠抑制前列腺癌轉移，為晚期前列腺癌的治療提供了新的突破口［13］。

1.2 lncRNAs與胃癌

根據全球癌癥統計，胃癌發病率排名第4位［14，15］。最新研究發現的FENDRR是一種在胃癌中低表達的lncRNA，其長度為3 099 nts，FENDRR通過與多梳抑制復合體2（PCR2）結合進而從表觀遺傳學水平調控靶基因的表達，如通過影響纖維連接蛋白1（FN1）和MMPs的表達量調控胃癌細胞的轉移，其介導的FN1和MMPs表達下調會抑制胃癌細胞的轉移。同時，FENDRR的低表達顯示胃癌預后不良［16］。此外，新型的lncRNA GACAT1的表達水平與胃癌轉移情況呈明顯的負相關［17］。Sun等［18］研究發現的母系印跡基因3（MEG3）編碼的lncRNA在胃癌組織中表達上調，可刺激P53蛋白表達量進而抑制胃癌細胞生長并促進細胞凋亡。臨床結果顯示，低表達的MEG3 lncRNA患者預后不良，腫瘤分期越晚，其表達水平越低，患者存活時間越短。因此，MEG3 lncRNA可作為胃癌預后的一項指標。

1.3 lncRNAs與乳腺癌

多項研究表明，lncRNAs作為致癌因子在乳腺癌中異常表達。在lncRNAs分子水平上，研究其在乳腺癌中發生的分子機制，對乳腺癌的治療提供一定的理論依據［19］。HOTAIR是一種lincRNA分子，具有致癌作用，在大多數實體瘤中過表達，通過染色質重組促進癌轉移。1/4乳腺癌患者中HOTAIR的表達水平上調，對其進行siRNA干擾，能夠明顯抑制乳腺癌細胞的轉移［20］，這表明，HOTAIR可以作為乳腺癌的治療靶點。lncRNA GAS5在乳腺癌中表達下調，不利于患者預后［21］。lncRNA PINX1作為乳腺癌中主要的抑癌基因之一，在乳腺癌細胞系中過表達，為乳腺癌發生的分子機制的進一步研究提供了信息［22］。與正常組織相比，lncRNA-loc554202在乳腺癌組織中的表達水平顯著增加，敲除loc554202能有效的降低乳腺癌細胞增殖，誘導細胞凋亡，抑制體內腫瘤生長、體外腫瘤遷移和侵襲等［23］。Ding等［24］發現了538種在乳腺癌組織中異常表達的lincRNAs，作為腫瘤抑制基因在乳腺癌的發展中發揮了重要作用。例如，lincRNA-BC8與孕激素受體水平呈負相關，BC5的表達水平與患者的年齡、病理分期、孕激素受體呈正相關，BC4在乳腺癌晚期高表達。

1.4 lncRNAs與結腸癌

與結腸癌相關的轉錄因子CCAT1，是長度為2 628 nt的lncRNA，位于轉錄因子C-Myc的附近。C-Myc通過直接結合在它的啟動子區域促進CCAT1轉錄［25］。研究發現，CCAT1在許多癌癥中高表達，包括胃癌和結腸腺瘤癌，其表達量增加的幅度與患者臨床分期、淋巴結轉移、術后生存率有關。CCAT1在結腸癌細胞中表達上調能促進細胞增殖和侵襲，以此預測結腸癌的臨床結果。lncRNA OCC-1在結腸癌患者中的表達量明顯升高，對腸癌亞型的鑒別提供了有價值的參考［26］。

1.5 lncRNAs與肺癌

“5.24”事故起因是內蒙新能源公司檢修部員工在紅牧風電場35kV五回線預試作業過程中，走錯間隔，誤上運行中的四回線53號電桿，造成觸電燒傷。所以預防觸電造成的安全事故必須加強現場作業人員的安全意識，注重電氣知識和業務技能培訓，具備必要的安全知識和緊急救護法。規范作業行為，嚴格按照電氣安規中要求進行電氣作業，禁止工作班成員擅自擴大工作范圍，禁止非工作班成員參加工作。部分停電的工作，工作人員與未停電設備安全距離小于《設備不停電時的安全距離表》的規定時，應裝設臨時遮欄，其與帶電部分的距離符合《人員工作中與設備帶電部分的安全距離表》要求，并懸掛“止步，高壓危險！”的標示牌。

近年來研究發現，尋找非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）有效的診斷和預后生物標志物至關重要。MALAT1是最早被發現于NSCLC中與肺腺癌轉移相關的lncRNA，在轉移患者與非轉移患者中其表達量具有顯著的差異［27，28］。Luo等［29］發現，肺癌患者組織中lncRNA CARLO-5表達上調，臨床預后較差，這表明CARLO-5可以作為肺癌的一個新型預后指標和NSCLC潛在的治療靶點。White等［30］從肺腺癌和肺鱗狀細胞癌中檢測出111個差異表達的與肺癌相關的lincRNAs（LCALs），許多LCALs的表達水平與肺癌中關鍵致癌基因的突變密切相關，對肺癌細胞增殖過程的調控發揮重要作用。研究報道的HOTAIR在轉移性肺癌組織中過表達，從而促進腫瘤細胞侵襲和轉移［31］。Sun等［32］研究的lncRNA SPRY4的內含子轉錄物1（SPRY4-1T1）在NSCLC細胞中具有顯著的抗癌作用，表達下調會導致細胞生長停滯、侵襲抑制和凋亡率上升，并且SPRY4-1T1低表達量患者存活時間較短，可以判斷NSCLC預后不良。Sox2是肺鱗狀細胞癌（SCCs）相關的lncRNA，Sox2高表達患者的存活時間較短，其可以成為疾病的預后因素［33］。此外，研究發現的SCAL1是與煙草介導的肺癌相關的lncRNA［34］。

1.6 lncRNAs與膀胱癌（Urothelial carcinoma，UC）

Peter等［35］通過芯片技術分別檢測83個正常組和UC患病組樣本發現，17 112個lncRNAs和22 074個mRNAs。根據腫瘤的表型鑒定發現，UC中的lncRNAs表達上調，其中32種lncRNAs在UC病情惡化時扮演重要角色。研究表明，lncRNAs可以作為UC的預后標志物。

1.7 lncRNAs與食管癌

食管鱗狀細胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是東亞地區最常見且致命率很高的腫瘤之一。近來研究表明，HOTAIR和POU3F3是與ESCC發病率密切相關的lncRNAs，高表達的HOTAIR與食管癌的TNM分期有關。同時，lncRNA ESCCAL-1參與食管癌的病理進程，在食管癌組織中表達上調［36］。最新發現的牛磺酸上調基因1（Taurine-upregulated gene 1，TUG1）能招募結合至PRC2，與癌旁組織相比，ESCC中的TUG1過表達，可能與上段食管癌或家族史有關，通過體外siRNA沉默TUG1可以抑制ESCC細胞的增殖和遷移，并且能夠阻斷細胞周期的進程，TUG1在ESCC中具有潛在的致癌作用［37］。很多lncRNAs與相鄰的編碼基因具有協同作用，可以形成lncRNA-mRNA基因對，研究報道的FOXCUT（FOXC1上游啟動子轉錄）及其鄰近的基因FOXC1在ESCC的形成及發展中有望成為潛在的預后生物標志物和治療靶標［38］。但ESCC的預后仍然較差，因此仍需進一步探索作用機制和治療靶標。

2 lncRNAs與干細胞

近年來，通過對干細胞中lncRNAs的諸多研究發現，lncRNAs能夠維持干細胞全能性，參與調控干細胞基因表達，并有助于調節一些干細胞的自我更新和分化。

2.1 lncRNAs與胚胎干細胞（Embryonic stem cell，ESCs）

人們最先在小鼠ESCs中發現了與全能性相關的lncRNAs，其作為ESCs調節回路中的重要組成成員［39］，受多種多能性相關轉錄因子的調控（如Oct4、Sox2、cMyc、nMyc、TCF3、Smad、Nanog、KLF4和ZFX等）［40］。Sheik Mohamed等［41］研究小鼠ESCs中全基因組的轉錄調控網絡揭示了許多內源性lincRNAs。通過對其中兩種lincRNAs（Ak028326和Ak141205）的研究發現，lincRNAs在維持ESCs全能性方面發揮了重要作用。此外，ESCs中的lincRNAs可以直接作為多能性轉錄因子的靶基因。Guttman等［42］研究發現了226種ESCs中表達的lincRNAs，其中93%以上的lincRNAs能夠影響ESCs中基因表達模式。有26種lincRNAs能夠顯著影響干細胞多能性重要因子Nanog的表達水平，表明lincRNAs參與維持ESCs多能性。同時，他們通過對ESCs分化過程的研究發現，多種與之相關的lincRNAs，驗證了lincRNAs是ESCs特異性分化的關鍵調節器。最后，他們還發現了74種lincRNAs與ESCs中染色質修飾蛋白密切相關。Huarte等［43］提出lincRNAs可通過采取順式調控或者反式調控的方式實現對基因表達的調控。而lincRNAs與染色質重構蛋白復合物結合形成的物質也是維持ESCs全能性所必需的，能起到基因支架的作用。Loewer等［44］發現的linc-RoR被認為是一種重要的重新編碼調控器，在核心多能性轉錄因子TFs的調控下，其表達水平與全能性密切相關。Wang等［45］通過檢測linc-RoR不同時間點的的表達水平，發現人類胚胎干細胞（hESCs）分化過程中linc-RoR的表達急劇下調，可以作為衡量hESCs自我更新和多能性方面潛在的標志物。

總之，受多能性轉錄因子調控的lncRNAs的過表達或者低表達都可能影響ESCs全能性的維持，并且lncRNAs能夠調控ESCs細胞系的特殊分化［42］。

2.2 lncRNAs與成體干細胞

研究表明，許多lncRNAs能夠調節成體干細胞的自我更新和分化能力。Zuo等［46］研究早期C3H10T1/2骨髓間充質干細胞（BMSCs）向成骨細胞誘導分化，在誘導因子BMP-2處理組和未處理組中發現了116個差異表達的lncRNAs。Ramos等［47］發現，神經膠質細胞向成體神經干細胞分化的過程中，lncRNAs Six3os和Dixlas調節其分化。此外，他們全面分析了成體小鼠的腦室下區神經干細胞系中lncRNAs的表達水平發現，特定的lncRNAs與神經細胞類型相關。Yildirimet等［48］發現lncRNAs Xist是造血干細胞長期生存所必需的。Kretz等［49］在上皮細胞中發現了名為反變異非編碼RNA（ANCR）的lncRNA在維持細胞未分化態方面起重要作用。

2.3 lncRNAs與多能干細胞（Induced pluripotent stem cells，iPSCs）

Loewer等［44］通過研究人類iPSCs中lincRNAs的轉錄重組可以推斷許多lincRNAs與iPSCs的全能性相關。此外，在iPSCs中發現了10種高表達的lincRNAs，可以作為關鍵多能性轉錄因子的直接目標。linc-RoR在iPSCs中表達上調，能夠促使iPSCs形成集落。

2.4 lncRNAs與間充質干細胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）

Li等［50］通過多種技術手段測定多發性骨髓瘤MSCs中lncRNA MALAT1的表達水平發現，MALAT1轉錄子通過促進LTBP3啟動子的關鍵轉錄因子Sp1的轉錄激活，招募Sp1到LTBP3基因進而調控TGF-β的生物利用度。LTBP3啟動子的轉錄激活機制取決于MALAT1啟動LTBP3鄰近基因和參與Sp1和LTBP3啟動子特異性激活的直接作用。結果顯示，MALAT1直接作用于Sp1和LTBP3，進而促進LTBP3基因的過表達。因此，lncRNA MALAT1在細胞轉化中能夠作為潛在的生物標志物，為腫瘤治療提供新思路。

3 小結

首先，lncRNAs作為一種優于傳統腫瘤標志物的新型分子，具有時間、空間特異性及良好的穩定性，能夠反應重要的生物學和病理學信息。其次，lncRNAs作為腫瘤和干細胞生物學中關鍵的基因表達調控分子，通過與DNA、RNA、蛋白質分子等相互作用，參與癌癥發展的一系列過程，如表觀遺傳調控、染色質重組、轉錄、轉錄后調控等。研究顯示［51］，lncRNAs在癌前病變組織中異常表達，為腫瘤早期診斷、預防腫瘤發生等方面奠定了堅實的基礎。此外，腫瘤患者體液中可檢測到具有較高敏感性和特異性的腫瘤相關的lncRNAs，為腫瘤的無創性診斷提供了新方法。但目前對基因轉錄調控網絡的研究還不完善，lncRNAs的種類、數量、功能尚不明確，對其具體作用機制也知之甚少，同時，很多lncRNAs的組織、器官特異性比較低。因此，對lncRNAs在腫瘤和干細胞中分子機制的研究應成為當前研究的重點，這樣便于深入了解疾病發生的機理，使得lncRNAs在腫瘤診斷、臨床分期和預后判斷等方面顯示出廣闊的應用前景，同時作為潛在的治療靶點為新型靶向藥物的研發提供了重要依據。此外，使人們進一步明確lncRNAs調控干細胞中復雜信號通路的機制及調控腫瘤干細胞的機理，進而為腫瘤治療提供新的突破口。

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（責任編輯 狄艷紅）

A Review on Correlation Between Long Non-coding RNAs and Cancer as well as Stem Cells

Wan Bo1Liao Shiqi2Yuan Hongxia2Ma Meilan1Zhu Jian3Zeng Jiayu1
（1. School of Life Sciences，Northwest Normal University，Lanzhou 730070；2. Gansu Provincial Cancer Hospital，Lanzhou 730050；3. College of Life Science and Engineering，Lanzhou University of Technology，Lanzhou 730050）

The human genome contains more than 20 000 protein-coding genes， only approximately 2% of the total genes， while over 90% of the transcripts are long non-coding RNAs（lncRNAs）. lncRNAs are transcripts commonly distributed in genomes of most mammals，with length of 200 to 100 000 nt， but not possessing function of encoding proteins. Studies have shown that lncRNAs were abnormally expressed in numerous types of cancers， playing a potential oncogenic or suppressor role in tumorigenesis. Meanwhile， lncRNAs have been found to be critical regulators of various biological processes， and they were inseparable with the occurrence and development of tumors. Besides， lncRNAs play a vital role in maintaining pluripotency and regulating the gene expression， self-regeneration and differentiation in stem cells， and they are becoming the new hot spot in cancer researches after microRNA. In this review， we summarize the functions and underlying mechanisms of lncRNAs in cancer and in stem cells biology， which aims to provide new ideas about diagnosis， treatment， and prognosis of the tumor.

long non-coding RNAs；stem cells；cancer；oncogenic；suppressor；regulate

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2015.07.004

2014-10-11

萬波，女，碩士研究生，研究方向：lncRNAs與腫瘤的關系及核酸適配體的篩選；E-mail：gtxingxing520@163.com

曾家豫，男，博士，教授，碩士生導師，研究方向：lncRNAs與腫瘤的關系及分子酶學與酶的固定化；E-mail：shanshan00dream@163.com