血栓彈力圖在顱內外動脈支架成形術后患者抗血小板治療中的應用

郭德江 梁永平 李寶民

(解放軍總醫(yī)院神經外科，北京 100853)

抗血小板治療是顱內外動脈支架成形術術后重要的治療方法，能夠減少術后不良事件的發(fā)生率。阿司匹林加氯吡格雷作為抗血小板治療的常規(guī)方法，盡管嚴格控制藥物劑量，但出血并發(fā)癥和血栓等不良事件仍有發(fā)生［1］。因此，血小板功能檢測對于防治患者缺血及出血事件發(fā)生有著重要的意義。本研究利用血栓彈力圖檢測血小板抑制率，旨在為臨床治療提供統(tǒng)計學資料，盡量避免支架成形術后不良事件的發(fā)生，結果如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準:①經數(shù)字減影血管(DSA)造影明確顱內外動脈狹窄或動脈瘤，需要支架成形術者;②術前常規(guī)阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療后行手術治療者。排除標準:①術前服用華法林者;②術前血小板計數(shù)異常者;③術前凝血功能障礙者;④術前血栓彈力圖和血小板聚集功能檢測不全者。

1.2 一般資料 選擇2012－01—2013－12于我院神經外科就診的行顱內外動脈支架成形術者200例，男112例，女88例;年齡35～78歲，平均(56.30±7.23)歲;顱內外動脈狹窄126 例，顱內外動脈瘤74例。所有患者術前均服用阿司匹林和氯吡格雷，顱內外動脈狹窄患者行支架成形術，顱內動脈瘤患者行支架輔助動脈瘤栓塞或支架成形術，均手術順利，無嚴重并發(fā)癥。

1.3 研究方法 200例患者術后常規(guī)給予硫酸氫氯吡格雷［賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司，國藥準字H20130083］75 mg，阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20130078)100 mg，均每日1次早餐后口服。術后3 d晨起空腹抽靜脈血，用血栓彈力圖測試儀(型號TEG5000，美國 Haemoscope Corporation公司)檢測二磷酸腺苷(ADP)途徑誘導的血小板抑制率(簡稱ADP抑制率)。ADP抑制率≥70%為反應良好組(設定為A組)共96例。ADP抑制率≤30%為不合格病例，共104例，將不合格病例隨機分為2組(分別設定為B、C組)，B組(52例)保持氯吡格雷及阿司匹林治療劑量不變，C組(52例)氯吡格雷增至 150 mg/d，阿司匹林增至200 mg/d，服用6個月。每月定期跟蹤隨訪所有出院患者，記錄患者一般情況及腦出血、卒中等缺血發(fā)作嚴重不良事件，共隨訪6個月。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，采用t檢驗;計數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 3組患者一般情況比較 見表1。

表1 3組患者一般情況比較

表1數(shù)據(jù)經統(tǒng)計學分析顯示，3組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

2.2 3組患者血小板ADP抑制率比較 見圖1。

圖1 3組患者血小板ADP抑制率比較

由圖1可見，3組患者ADP抑制率有明顯統(tǒng)計學差異(P＜0.05)，A組患者ADP抑制率隨時間有逐漸下降的趨勢，但均≥70%;B組患者ADP抑制率始終處于較低水平［(22.4±7.2)%］;C組患者術后第1個月平均ADP抑制率水平較低，在增加雙抗藥物劑量后ADP抑制率保持在中等水平［(43.3 ±5.6)%］，但低于 A 組。

2.3 3組患者不良事件發(fā)生情況比較 見表2，圖2。

表2 3組患者不良事件發(fā)生情況比較 例

由表2可見，A組不良事件發(fā)生率低于B、C組(P＜0.05)，C 組低于 B 組(P＜0.05)。結果顯示不良事件發(fā)生率A組＜C組＜B組，與3組ADP抑制率成反比。

由圖2可見，3組患者不良事件的發(fā)生在術后1個月，但與其他月份間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

圖2 3組患者不良事件發(fā)生時間分布圖

3 討論

顱內外動脈支架成形術后患者，目前公認的治療方法為阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，然而研究顯示，患者即使在長期規(guī)律服用抗血小板藥物的情況下仍有不良事件的發(fā)生［2］。血栓彈力圖是一種新型的血小板功能檢測方法，相對傳統(tǒng)的比濁法操作復雜、誤差大、可重復性差、影響因素多等不足之處，它具有不可替代的優(yōu)勢:①采用全血直接判斷凝血功能，無需標本制備過程，操作上易于標準化，對操作者技術要求低;②實驗試劑統(tǒng)一，實驗結果易于對比，重復性好;③快速，整個檢測過程僅需要30 min;④全面地分析血液凝固及溶解的全過程，因此還能夠檢測血小板反應性低下患者的出血風險［3］。雖然血栓彈力圖具有其局限性，比如費用較高，相關性研究偏少，研究資料不夠豐富，研究結果不十分統(tǒng)一等，但就目前的研究資料分析，血栓彈力圖作為新型血小板功能監(jiān)測方法，具有其他檢測方法無法比擬的優(yōu)勢，可以作為檢測血小板功能的重要手段［4］。

本試驗收集研究了200例顱內外動脈支架成形術患者的相關資料，研究發(fā)現(xiàn)年齡、性別、吸煙飲酒史、高血壓、高脂血癥、糖尿病、血小板水平等因素，對3組患者的影響無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。根據(jù) ADP抑制率將200例患者分為3組，A組患者的ADP平均抑制率隨時間有逐漸下降的趨勢，但均≥70%;B組患者ADP平均抑制率始終處于較低水平(≤30%);C組患者術后第1個月ADP平均抑制率水平較低，在增加雙抗藥物劑量后ADP抑制率升高并保持在中等水平，但仍低于對抗血小板治療藥物敏感的A組。由于患者個體差異性，在使用同樣劑量藥物條件下，會產生不同的藥物效果。阿司匹林對血小板聚集的抑制是通過抑制環(huán)氧化酶減少血栓素A2(TXA2)生成途徑，而氯吡格雷則通過細胞色素P－450(CYP450)酶代謝抑制ADP受體途徑而產生抗血小板聚集作用。部分環(huán)氧化酶及CYP450酶是多態(tài)性的或受其他藥物抑制，因此不是所有患者都將獲得充分的血小板抑制［5］。對于血小板高反應性患者，每日服用常規(guī)劑量阿司匹林和氯吡格雷，藥物抵抗發(fā)生率高，不能滿足血小板抑制效果。A組患者對抗血小板聚集藥物的敏感性較高，但隨時間延長仍逐漸下降，而B、C組患者對抗血小板聚集藥物敏感性始終較低，因此隨時間延長無明顯變化。但由于隨訪例數(shù)不足、隨訪時間短，統(tǒng)計結果有一定的局限性，本試驗將繼續(xù)收集相關病例并進行長期隨訪，完善試驗結果。血栓彈力圖的應用，可以更好的發(fā)現(xiàn)血小板高反應性患者，從而為調整抗血小板藥物提供了更可靠依據(jù)［6］。

試驗統(tǒng)計發(fā)生不良事件共31例，其中A組9例(9.38%)，B 組 13 例(25.00%)，C 組 9 例(17.31%)，不良事件發(fā)生率A組＜C組＜B組，與ADP抑制率(A組＞C組＞B組)成反比。結果表明，ADP抑制率越高，不良事件發(fā)生率越低。不良事件發(fā)生時間趨勢統(tǒng)計結果顯示，3組病例不良事件的發(fā)生率在前期(術后1個月內)及后期(術后6個月時)較高?？紤]隨訪前期(術后1個月內)不良事件發(fā)生率高的主要原因為支架成形術后初期血管壁理化特性、血液黏稠度與血管支架異物之間的適應過渡期，具體機制還需要進一步研究探討［7］;隨訪后期(術后6個月時)出現(xiàn)不良事件增多，考慮與機體對雙抗藥物敏感性下降有關，根據(jù)結果可以考慮在血栓彈力圖監(jiān)測下適當增加藥物劑量，以控制不良事件的發(fā)生率［8］。本研究局限于不良事件發(fā)生例數(shù)較少，不良事件發(fā)生時間趨勢可能存在誤差，需進一步收集大量臨床資料進行深入研究。

本研究表明，雖然血栓彈力圖仍存在一定的局限性，但該方法檢測快速、簡便，可操作性強，利于對照研究，有良好的臨床應用前景［9］。本研究通過收集病例資料，并進行長期隨訪，初步證實血栓彈力圖在顱內外動脈支架成形術患者中對不良事件發(fā)生的預測及抗血小板治療藥物劑量調整方面有一定的指導意義［10］。本研究樣本量不夠大，研究方法較為簡單，尚需要進一步收集病例研究分析，以獲得更加準確的結果。

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