真性紅細胞增多癥合并凝血功能異常的臨床分析

周敏　譚天海

【摘 要】目的：探討真性紅細胞增多癥并有凝血功能異常的可能發(fā)生機制及治療選擇。方法：通過對我院2010-2014年17例真性紅細胞增多癥患者的治療觀察，對并有凝血功能異常者的治療效果進行分析。結(jié)果：17例患者采用的治療有三種：放血+羥基脲、放血+干擾素、放血+羥基脲+干擾素，三種治療中使用干擾素者效果明顯優(yōu)于未使用者。結(jié)論：1.繼發(fā)凝血功能障礙的可能發(fā)生機制：血紅蛋白增高，血液黏滯，使凝血因子活性減低，同時因血流緩慢，紅細胞堆積使得血管內(nèi)皮受損，啟動凝血機制，凝血因子消耗，從而導(dǎo)致凝血功能異常。2.較好的治療選擇：盡可能糾正凝血功能便于干擾素的使用，對凝血功能難以糾正干擾素使用受限者可以考慮選擇高三尖杉酯等骨髓抑制藥物。

【關(guān)鍵詞】真性紅細胞增多癥；凝血功能異常；臨床分析

真性紅細胞增多癥（polycythemia vera，PV）是一種慢性克隆性骨髓增生性疾病，目前發(fā)病機制仍尚不十分明確，診斷缺乏特異性指標(biāo)，需排除引起紅細胞增多的繼發(fā)性因素。該病發(fā)病率為0.4～1.6/1O萬人 ，臨床并不常見[1]，且起病較為隱匿，發(fā)展緩慢，以紅細胞容積及血紅蛋白增高為主要特征，可伴有中性粒細胞及血小板增多，臨床以多血質(zhì)為主要表現(xiàn)。本病晚期有向骨髓纖維化及白血病轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，故采取有效治療措施至關(guān)重要。在臨床中，部分PV患者同時并有凝血功能異常，通過治療使血紅蛋白及紅細胞容積下降后凝血功能可以恢復(fù)。本文就我院2010-2014年17例PV患者進行臨床分析，對PV并有凝血功能異常的發(fā)生機制及治療方案提供研究基礎(chǔ)。

1 材料及方法

（1）收集我院2010-2014年P(guān)V患者17例，均符合張之南主編的血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)所制定的國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。其中，男性9例，女性8例，年齡27-70歲，平均年齡51歲。

（2）臨床表現(xiàn)：17例患者就診時均有面頰及嘴唇紅紫、結(jié)膜充血，2例僅表現(xiàn)為皮膚紅紫、結(jié)膜充血，無其它任何癥狀，1例表現(xiàn)為皮膚瘙癢，2例伴有自發(fā)上肢血腫，12例主要伴有頭暈、頭痛（同時有3例伴指端麻木）；其中，伴有脾大者15例，高血壓8例，2例腔隙性腦梗死。

（3）實驗室檢查：17例患者首次血常規(guī)結(jié)果提示血紅蛋白180-232g/L、白細胞計數(shù)4.5-32.3×109、血小板174-671×109，7例同時伴有白細胞計數(shù)及血小板升高（白細胞>10×109 ，血小板>300×109 ）。17例患者骨髓象提示骨髓增生活躍或明顯活躍，紅系增生明顯，以晚幼紅細胞增生為主，紅細胞成堆積樣出現(xiàn)，各系比值大致正常，其結(jié)構(gòu)及形態(tài)無明顯異常。其中有8例進行JAK2/V617F檢測，5例陽性，3例陰性。有14例進行了凝血功能檢測，9例有凝血功能異常，5例明顯異常，活化部分凝血活酶原時間（APTT） 50.1-138.2秒、血漿凝血酶原時間 （PT）20.8-31.1秒，2例凝血功能明顯異常者進行凝血因子抗體及活性檢測結(jié)果提示VIII、XI活性減低。

（4）治療：17例患者中除1例因未遵醫(yī)囑服用羥基脲，服用劑量過大出現(xiàn)明顯骨髓抑制未進行放血治療，其余均采取放血治療，其中7例輔以羥基脲及干擾素治療，8例輔以羥基脲治療，2例輔以干擾素治療。5例凝血功能明顯異常者因有3例凝血功能難以糾正，治療過程中采取羥基脲+放血治療，輔助血漿輸注，但治療效果差，癥狀緩解不明顯，監(jiān)測血紅蛋白及凝血功能指標(biāo)恢復(fù)緩慢，使其平均住院時間達30天之久。

2 結(jié)果

（1）PV患者常見臨床表現(xiàn)有：頭暈、頭痛、視物模糊、指端麻木的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；面頰、口唇發(fā)紅、結(jié)膜充血等多血質(zhì)表現(xiàn)；可伴有出血、血栓形成、高血壓、脾大、皮膚瘙癢等多種表現(xiàn)。

（2）在放血+羥基脲、放血+干擾素、放血+羥基脲+干擾素三種治療中，加用干擾素治療者效果明顯，故干擾素治療PV效果較好。

（3）PV并有凝血功能異常的患者，臨床出血不是很明顯，故不易被發(fā)現(xiàn)；采用羥基脲+放血+血漿輸注治療，其多血質(zhì)及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀恢復(fù)尚不明顯，且部分凝血功能難以糾正者治療時間明顯延長。

（4）PV并有凝血功能異常者，經(jīng)治療血紅蛋白下降接近正常值時凝血功能恢復(fù)正常。

3 討論

3.1 PV合并凝血功能異常的可能發(fā)生機制

凝血功能系因凝血因子缺乏或凝血因子功能異常所致。真性紅細胞增多癥患者，血液處于高黏滯狀態(tài)引，血流緩慢，可能影響其凝血因子的功能，結(jié)合本文所涉及的17例PV患者中，對凝血功能明顯異常的2例患者進行凝血因子抗體及活性檢測結(jié)果提示存在凝血因子活性減低。此外，還可能存在凝血因子的消耗：1）PV患者血容量絕對增多，紅細胞壓積升高，血液粘稠度升高，易形成血栓，血栓的形成啟動纖溶系統(tǒng)，可能導(dǎo)致凝血因子減少；2）紅細胞計數(shù)增多，血液黏滯，血流緩慢，紅細胞粘附于血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷，引起凝血機制的激活，凝血因子消耗，從而導(dǎo)致凝血功能異常。但對于PV并發(fā)凝血功能異常的具體發(fā)生機制還需進一步研究。

3.2 PV的治療

真性紅細胞增多癥的治療有放血、紅細胞單采、免疫抑制劑等一種或多種聯(lián)合治療，輔有阿司匹林或（和）雙嘧達莫抗血小板聚集，碳酸氫鈉堿化尿液、水化稀釋血液及放血后或放血間歇期輸注血漿糾正凝血功能治療。傳統(tǒng)的治療方法為放血治療，但放血治療僅能改善患者當(dāng)時癥狀，不能抑制骨髓增值，不能控制病情的進展，因此在放血治療的基礎(chǔ)上需輔助羥基脲、干擾素及其它治療。紅細胞單采一次單采量較多，單采后血紅蛋白立即降低，臨床癥狀得到了明顯改善，明顯縮短了治療時間[3]。但是紅細胞單采增加血栓形成及出血的風(fēng)險，費用相對較高，且部分醫(yī)院尚未進行該項操作，使得該治療受到了一定的限制。免疫抑制劑治療中，放射性32P治療累計劑量超過5.0mCi時并發(fā)白血病的可能性增大，故限制了其臨床應(yīng)用；高三尖杉酯堿、環(huán)磷酰胺 、苯丁酸氮芥等藥物的治療相對較少；羥基脲屬于抗代謝藥物，且作用時間短，起效快，有誘發(fā)白血病的可能，但發(fā)生幾率相對較小，因此在骨髓抑制治療中作為常選；干擾素治療副作用相對較少，且治療效果較好，有研究報道JAK2V617F基因突變陽性的病例，接受長期的干擾素治療后，相當(dāng)部分的病例JAK2V617F基因定性轉(zhuǎn)陰[4]。Finazzi c[5]等人報道PV患者如果有形成血栓的高危險因素或?qū)o脈放血的耐受差或疾病進展（脾腫大、白細胞增多和血小板增多），則需進行減少細胞療法，首選羥基脲，對年齡<40歲、孕婦、頑固性瘙癢、不能耐受羥基脲的患者選用干擾素。但上述治療PV的方法均并非為根治手段，目前相關(guān)研究認(rèn)為JAK2基因突變，下游信號傳導(dǎo)通路異常活躍，導(dǎo)致不依賴細胞因子的紅細胞過度增生[6]，提示其JAK2/V617F基因突變與PV發(fā)病密切相關(guān)。2011年11月FDA批準(zhǔn)JAK激酶抑制劑Ruxolitinib用于臨床治療 ，此類靶向藥物治療為根治PV帶來了新的希望。

3.3 PV并有凝血功能異常的治療

曾有學(xué)者報道，PV并有凝血功能異常患者經(jīng)過一次采集紅細胞后臨床癥狀緩解，紅細胞計數(shù)和血細胞比容接近正常水平，復(fù)查凝血功能凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間均恢復(fù)正常。口服羥基脲6個月，隨訪情況良好，復(fù)查血常規(guī)及凝血常規(guī)基本正常，故提出選擇紅細胞單采聯(lián)合羥基脲治療有效。但是紅細胞單采有增加血栓形成及出血的風(fēng)險，費用相對較高，且部分醫(yī)院尚未進行紅細胞單采操作，故該項治療受到了一定的限制。針對本文14例PV并有凝血功能異常的患者，對凝血功能輕度異常及凝血功能明顯異常但經(jīng)放血及羥基脲治療凝血功能糾正者采用了放血+羥基脲+干擾素治療，不能耐受干擾素治療者采用放血+羥基脲治療，對凝血功能明顯異常且難以糾正者采用放血+羥基脲+血漿輸注，其上述治療中，干擾素治療者效果明顯較好。對凝血功能明顯異常者，為避免肌注時血腫生成可能，未用干擾素治療，使得治療時間明顯延長。因此對PV并有凝血功能明顯異常者，經(jīng)過放血治療及血漿輸注的方法盡可能地改善凝血功能，為干擾素的治療提供條件，可以盡早的改善PV患者癥狀及阻止并發(fā)癥發(fā)生，同時縮短治療時間，減少經(jīng)濟費用。此外，對凝血功能難以糾正干擾素使用受到限制者可以考慮選擇高三尖杉酯等骨髓抑制藥物。

【參考文獻】

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