長(zhǎng)方案與拮抗劑方案誘發(fā)排卵時(shí)間與卵泡徑線的關(guān)系

李玉潔，梁曉燕

（中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院，廣州 510000）

自然周期中，促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）作用于垂體前葉促進(jìn)黃體生成素（luteinizing hormone，LH）及卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）的產(chǎn)生及釋放，在月經(jīng)中期當(dāng)雌激素正反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X及垂體時(shí)，GnRH 釋放增加并引發(fā)LH 峰生成，進(jìn)而誘發(fā)主導(dǎo)卵泡排卵。若在卵泡尚未成熟時(shí)即出現(xiàn)早發(fā)LH 峰，則會(huì)提前排卵，影響卵母細(xì)胞質(zhì)量。在人工輔助生殖領(lǐng)域，體外受精（in vitro fertilization，IVF）控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）過(guò) 程 中促性腺 激 素（gonadotropin，Gn）的使用促使多個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，20%患者在主導(dǎo)卵泡未達(dá)誘發(fā)排卵徑線時(shí)即出現(xiàn)早發(fā)LH峰［1-2］，出現(xiàn)提前排卵及黃素化，影響卵母細(xì)胞質(zhì)量。GnRH 類(lèi)似物與Gn聯(lián)合使用可使早發(fā)LH 峰發(fā)生率下降至0%～1.5%［2-4］，故在促排過(guò)程中須兩者聯(lián)合抑制早發(fā)LH 峰的出現(xiàn)，防止提前排卵，以提高獲卵數(shù)及胚胎數(shù)，從而增加選擇機(jī)會(huì)，提高妊娠率。

GnRH 激動(dòng)劑（GnRH agonist，GnRH-a）通過(guò)減少垂體GnRH 受體及Gn分泌細(xì)胞脫敏以達(dá)垂體降調(diào)節(jié)，抑制內(nèi)源性LH 峰產(chǎn)生的作用。GnRH-a的應(yīng)用極大提高了IVF成功率，且作為有效的促排方案使用至今［5］。與GnRH-a不同，GnRH 抑制劑（GnRH antgonist，GnRH-ant）通過(guò)與內(nèi)源性GnRH競(jìng)爭(zhēng)，作用于垂體前葉Gn分泌細(xì)胞的GnRH 受體，1～2h即可迅速抑制LH 的產(chǎn)生，繼而延遲排卵，GnRH-ant對(duì)LH 快速的抑制作用使其可以根據(jù)患者激素水平靈活添加，便捷有效。另外，在COH 過(guò)程中使用的GnRH-ant不影響FSH 水平，在連續(xù)用藥時(shí)可維持對(duì)LH 的抑制作用且呈劑量相關(guān)，而停藥 后 抑 制 作 用 可 在48h 內(nèi) 解 除［3，5-6］。GnRH-ant方案使用無(wú)須在早卵泡期進(jìn)行垂體降調(diào)，不影響垂體Gn分泌，更接近正常生理狀態(tài)下卵泡發(fā)育過(guò)程。

在自然月經(jīng)周期的早卵泡期竇卵泡直徑在2～8mm 之間，表現(xiàn)為大小不均狀態(tài)，這種生理現(xiàn)象被認(rèn)為是卵泡優(yōu)勢(shì)化的潛在基礎(chǔ)。雖然決定每個(gè)卵泡對(duì)FSH 敏感性（FSH 閾值）的機(jī)制極為復(fù)雜，但直徑較大的卵泡具有對(duì)FSH 的敏感性高于較小卵泡的特點(diǎn)。在早卵泡期竇卵泡直徑大小不均的根本原因至今尚不清楚，推測(cè)是在前一周期的黃體晚期（黃體-卵泡轉(zhuǎn)換期），黃體退化，雌激素下降，F(xiàn)SH 濃度逐漸上升，使竇卵泡逃逸閉鎖，開(kāi)始生長(zhǎng)發(fā)育［7］。

GnRH-a長(zhǎng)方案在黃體中期皮下注射GnRHa，下一周期月經(jīng)來(lái)潮的第3～5天給予Gn促排卵，GnRH-a在使用Gn 促排前使垂體降調(diào)，卵巢處于一種“靜止?fàn)顟B(tài)”，當(dāng)外源性Gn啟動(dòng)時(shí)，較多的卵泡可同步化募集和發(fā)育，卵泡同步性好。根據(jù)拮抗劑開(kāi)始使用的時(shí)間將拮抗劑方案分為兩種：固定方案和靈活方案。固定方案于Gn使用第6天開(kāi)始加用拮抗劑，在HCG 誘發(fā)排卵日或提前1d 停止使用［5，8］。靈活方案中拮抗劑可于優(yōu)勢(shì)卵泡直徑在14、15mm 時(shí)［9］或者優(yōu)勢(shì)卵泡直徑＞12mm 且血清E2＞1 098pmol／L 時(shí) 開(kāi) 始 使 用［10］，另 外 亦 可 在LH＞10U／L、和／或優(yōu)勢(shì)卵泡平均直徑＞12 mm、和／或血清E2＞549pmol／L時(shí)開(kāi)始使用［11］。與長(zhǎng)方案不同，拮抗劑方案在促排前一周期黃體中期未對(duì)上升的FSH 進(jìn)行預(yù)處理，F(xiàn)SH 水平的上升使得一些對(duì)FSH 敏感的卵泡優(yōu)先發(fā)育，卵泡發(fā)育同步性較長(zhǎng)方案低［12］。我中心的研究結(jié)果顯示，拮抗劑方案較長(zhǎng)方案在誘發(fā)排卵時(shí)LH 水平升高，直徑＞18mm 卵泡數(shù)減少，直徑＞18mm 卵泡／直徑＞15 mm 卵泡比例降低，我們考慮長(zhǎng)方案在促排過(guò)程中LH 水平較拮抗劑方案低，且長(zhǎng)方案的降調(diào)使得顆粒細(xì)胞LH受體表達(dá)水平較拮抗劑低，在長(zhǎng)方案中需要增加促排卵時(shí)間以使顆粒細(xì)胞成熟，因此在誘發(fā)排卵長(zhǎng)方案中卵泡徑線較拮抗劑增大，但此觀點(diǎn)尚需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

在輔助生殖技術(shù)中，在LH 的影響下，黃體形成于取卵后的卵泡，其黃體功能不全是大家的共識(shí)，盡管其內(nèi)在機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為在取卵后出現(xiàn)的大量黃體會(huì)產(chǎn)生較自然周期中更多的雌孕激素，這些激素會(huì)負(fù)反饋?zhàn)饔糜诖贵w，降低LH 水平，因此造成黃體期縮短并影響妊娠率［13］。相對(duì)于GnRH-a方案，GnRH-ant方案引起黃體功能不全的原因還包括：GnRH-ant 能夠迅速抑制LH 脈沖分泌，使LH 水平降低，可能導(dǎo)致黃體功能不足。GnRH-a作為誘發(fā)排卵時(shí)，黃體功能更差。GnRH-a誘發(fā)排卵后體內(nèi)血LH 水平4h內(nèi)達(dá)高峰，24h后迅速降至基線水平，LH 峰持續(xù)時(shí)間短，LH 不足導(dǎo)致黃體功能不全［14］。

［1］ Edwards RG，Lobo R，Bouchard P.Time to revolutionize ovarian stimulation［J］.Hum Reprod，1996，11：917-919.

［2］ Janssens RM，Lambalk CB，Vermeiden JP，et al.Dose-finding study of triptorelin acetate for prevention of a premature LH surge in IVF：a prospective，randomized，double-blind，placebo-controlled study ［J］. Hum Reprod，2000，15：2333-2340.

［3］ OberyéJJ，Mannaerts BM，Huisman JA，et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of ganirelix（Antagon／Orgalutran）.Part II.Dose-proportionality and gonadotropin suppression after multiple doses of ganirelix in healthy female volunteers［J］.Fertil Steril，1999，72：1006-1012.

［4］ Huirne JA，Lambalk CB.Gonadotropin-releasing-hormonereceptor antagonists［J］.Lancet，2001，358：1793-803.

［5］ Copperman AB，Benadiva C.Optimal usage of the GnRH antagonists：a review of the literature［J］.Reprod Biol Endocrinol，2013，11：20.

［6］ Al-Inany HG， Youssef MA， Aboulghar M，et al.Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology［DB］.Cochrane Database Syst Rev，2011，（5）：CD001750.

［7］ Chun SY，Eisenhauer KM，Minanmi S，et al.Hormonal regulation of apoptosis in early antral follicles：folliclestimularing hormone as amajor survival factor ［J］.Endocrinology，1996，137：1447-1456.

［8］ Olivennes F，Belaisch-Allart J，Emperaire JC，et al.Prospective，randomized，controlled study of in vitro fertilization-embryo transfer with a single dose of a luteinizing hormone-releasing hormone（LH-RH）antagonist（cetrorelix）or a depot formula of an LH-RH agonist（triptorelin）［J］.Fertil Steril，2000，73：314-320.

［9］ Kolibianakis EM，Albano C，Kahn J，et al.Exposure to high levels of luteinizing hormone and estradiol in the early follicular phase of gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles is associated with a reduced chance of pregnancy［J］.Fertil Steril，2003，79：873-880.

［10］ Tannus S，Weissman A，Boaz MM，et al.The effect of delayed initiation of gonadotropin-releasing hormone antagonist in a flexible protocol on in vitro fertilization outcome［J］.Fertil Steril，2013，99：725-730.

［11］ Kolibianakis EM，Venetis CA，Kalogeropoulou L，et al.Fixed versus flexible gonadotropin-releasing hormone antagonist administration in in vitro fertilization：a randomized controlled trial［J］.Fertil Steril，2011，95：558-562.

［12］ Fanchin R，Schon?uer LM，Cunha-Filho JS，et al.Coordination of antral follicle growth：basis for innovative concepts of controlled ovarian hyperstimulation［J］.Semin Reprod Med，2005，23：354-362.

［13］ van der Linden M，Buckingham K，F(xiàn)arquhar C，et al.Luteal phase support for assisted reproduction cycles［DB］.Cochrane Database Syst Rev，2011Oct 5；（10）：CD009154.

［14］ Vaisbuch E.Luteal-phase support in assisted reproduction treatment：real-life practices reported worldwide by an updated website-based survey［J／OL］.RBM Online，2014，28：330-335.