體外受精-胚胎移植90例重度卵巢過度刺激綜合征臨床特點分析

吳庚香，尹太郎，王雅琴，徐望明，楊菁

（武漢大學人民醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，武漢 430060）

卵巢過度刺激綜合征（OHSS）是促排卵治療過程中嚴重的醫(yī)源性并發(fā)癥之一，一般與控制性超排卵（COH）中使用外源性促性腺激素（Gn）刺激卵泡生長以及人絨毛膜促性腺激素（HCG）促進卵泡成熟有關(guān)［1］。OHSS主要的病理、生理變化是毛細血管通透性增加、體液大量外滲并繼發(fā)一系列的改變，表現(xiàn)為體重增加、腹脹、胸悶、卵巢增大等，嚴重者可引起胸腹腔積液、肝腎功能受損、電解質(zhì)紊亂，甚至形成血栓危及生命。COH 中OHSS的總體發(fā)生率約20%，重度OHSS的發(fā)生率為1%～10%，妊娠者較未妊娠者發(fā)生OHSS 的風險增加2～5 倍［2］。目前臨床上對OHSS 尚缺乏安全有效的治療措施，需以預防為主。本文回顧性分析了我院2009年至2013年的重度OHSS的臨床資料，探討重度OHSS發(fā)生的相關(guān)影響因素，為預防和治療OHSS提供一定的指導。

一、資料與方法

1.研究資料：本院生殖醫(yī)學中心2009年1 月至2013 年12月共實施體外受精-胚胎移植（IVFET）及卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射-胚胎移植（ICSIET）助孕治療6 444例，分析其中發(fā)生重度OHSS的90例患者的臨床資料。

2.超促排卵及ET 方案：短方案從月經(jīng)周期第2天開始、長方案從上個月月經(jīng)周期第21天開始皮下注射促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）0.1mg。月經(jīng)周期第5 天開始加用促性腺激素（Gn）。超長方案于月經(jīng)周期第2 天開始予以GnRH-a 3.75mg肌肉注射，28d后加用Gn。

Gn用量根據(jù)患者卵巢功能情況予以150～300U／d，動態(tài)觀察血清雌二醇（E2）值及卵泡發(fā)育情況，直至有2個卵泡直徑≥17mm 或1個卵泡直徑≥18mm，當晚肌肉注射HCG 7 000～10 000U，34～36h后，在B超引導下經(jīng)陰道取卵。

取卵后行常規(guī)IVF或ICSI操作，體外培養(yǎng)3d，選擇較好的胚胎移植，ET 過程在腹部B 超監(jiān)測下進行。ET 后每日肌肉注射黃體酮80mg至ET 后12d，若血清β-hCG＞10 mU／ml者診斷為生化妊娠，繼續(xù)給予黃體支持，ET 后30d行B 超檢查，有妊娠囊或原始心管搏動者，確定為臨床妊娠。

3.OHSS的分度及分組：OHSS 的分度參考Lainas等［3］的文獻報道，重度OHSS指出現(xiàn)中度或明顯腹水且至少伴有以下條件任兩項者則可診斷：卵巢增大（最大徑線＞10cm）、血細胞比容＞45%、白細胞計數(shù)＞15×109／L、胸水、呼吸困難、少尿或肝功能受損。

根據(jù)患者癥狀出現(xiàn)的時間分為早發(fā)型OHSS和晚發(fā)型OHSS：（1）早發(fā)型OHSS為取卵后9d以內(nèi)（包括第9d）出現(xiàn)的OHSS。（2）晚發(fā)型OHSS為取卵后9d以后首次出現(xiàn)的OHSS［4］。若患者于采卵后9d內(nèi)及9d后均出現(xiàn)了OHSS癥狀，則仍納入早發(fā)型OHSS組統(tǒng)計。

4.統(tǒng)計學分析：應用SPSS 16.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析，結(jié)果以（±s）或%表示。單因素分析計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

二、結(jié)果

1.患者一般情況：根據(jù)本研究中心的情況，在6 444例助孕治療中共有重度OHSS患者90例，重度OHSS 發(fā) 生 率 約 為1.4%。IVF 48 例，ICSI 42例，原發(fā)不育56例，繼發(fā)不育34例，年齡（22～39）歲，平均（30.1±3.4）歲，不育年限（1～14）年，平均（4.7±3.1）年。早發(fā)型OHSS 58例，晚發(fā)型32例，兩組間年齡、不育年限、體重指數(shù)、既往妊娠史及不育原因均無統(tǒng)計學差異，早發(fā)型組基礎(chǔ)FSH 值低于晚發(fā)型組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＝0.037）（表1）。

2.IVF治 療 情 況 比 較：90 例 重 度OHSS 患 者HCG日E2平均值為（22 366.3±10 515.9）pmol／L，平均獲卵（17.8±7.0）枚，平均使用Gn（20.0±10.8）支，平 均 使 用 天 數(shù)（8.1±4.3）d。早 發(fā) 型OHSS組HCG 日E2值、獲 卵 數(shù)、受 精 數(shù)、IVF 比 例均高于晚發(fā)型OHSS組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而兩組間優(yōu)胚數(shù)、用藥方案、Gn使用天數(shù)及Gn使用總量差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。

3.OHSS治療情況比較：兩組患者均進行了擴容治療，早發(fā)型OHSS組病程（16.4±10.1）d顯著短于晚發(fā)型組（23.2±9.7）d（P＜0.05）。共有83例患者進行了輸注白蛋白治療，67例患者進行了腹腔穿刺，18例患者進行了胸腔穿刺（其中12例患者同時進行了胸腹腔穿刺術(shù)），而兩組患者接受上述各種特殊治療的比率無顯著差異（P＞0.05）（表3）。

表1 早發(fā)型與晚發(fā)型OHSS組基本情況比較［（±s），n（%）］

表1 早發(fā)型與晚發(fā)型OHSS組基本情況比較［（±s），n（%）］

注：與早發(fā)型比較，＊P＜0.05

組 別 例數(shù) 年齡（歲） 不育年限（年） BMI（kg／m2） 基礎(chǔ)FSH（U／L）妊娠史無有早發(fā)型 58 30.0±3.4 4.6±3.3 21.7±2.7 5.9±1.5 36（62.1） 22（37.9）晚發(fā)型 32 30.3±3.3 4.9±2.8 21.8±2.8 6.7±1.6＊ 20（62.5） 12（37.5）不育原因組 別 例數(shù)輸卵管炎 子宮內(nèi)膜異位癥 多囊卵巢綜合征 雙方因素 男方因素早發(fā)型 58 23（39.7） 4（6.9） 11（19.0） 13（22.4） 7（12.1）晚發(fā)型 32 19（59.4） 2（6.3） 4（12.5） 3（9.4） 4（12.5）

表2 早發(fā)型與晚發(fā)型OHSS組IVF治療情況比較［（±s），n（%）］

表2 早發(fā)型與晚發(fā)型OHSS組IVF治療情況比較［（±s），n（%）］

注：與早發(fā)型比較，＊P＜0.05

組 別 例數(shù) HCG 日E2 值（pmol／L） 獲卵數(shù)（枚）授精方式IVF ICSI受精數(shù)（枚） 優(yōu)胚數(shù)（枚）早發(fā)型 58 24 873.0±11 720.1 19.8±7.2 36（62.1） 22（37.9）13.1±5.5 7.0±4.1晚發(fā)型 32 17 979.8±5 952.6＊ 14.1±4.7＊ 12（37.5）＊ 20（62.5） 9.2±4.1＊ 5.9±3.9組 別 例數(shù) Gn使用天數(shù)（d） Gn使用總量（支） 用藥方案短方案 長方案 超長方案早發(fā)型 58 8.4±4.2 20.2±9.9 2（3.4） 50（86.2） 6（10.3）晚發(fā)型 32 7.4±4.5 19.6±12.4 0（0） 30（93.8） 2（6.2）

表3 早發(fā)型與晚發(fā)型組OHSS治療情況比較［（±s），n（%）］

表3 早發(fā)型與晚發(fā)型組OHSS治療情況比較［（±s），n（%）］

注：與早發(fā)型比較，＊P＜0.05

組 別 例數(shù) 病程（d）白蛋白治療 腹腔穿刺 胸腔穿刺早發(fā)型 58 16.4±10.1 53（91.4） 45（77.6） 11（19.0）晚發(fā)型 32 23.2±9.7＊ 30（93.8） 22（68.8） 7（21.9）

4.妊娠結(jié)局：早發(fā)型OHSS組妊娠21例（移植25例，取消移植33例），晚發(fā)型OHSS組妊娠30例（移植30例，取消移植2 例）。其中1 例為異位妊娠，系早發(fā)型OHSS；流產(chǎn)11 例（流產(chǎn)率21.6%），其中早發(fā)型OHSS 流產(chǎn)7 例（占早發(fā)型妊娠33.3%），晚發(fā)型OHSS 流產(chǎn)4 例（占晚發(fā)型妊娠13.3%），兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.134）。其余39例患者妊娠至足月，均已分娩活嬰。

三、討論

OHSS是IVF 中最嚴重的并發(fā)癥，其原因與多個卵泡發(fā)育、血清E2水平過高有關(guān)，這些因素導致血管通透性增加和血流動力學的改變，輕度僅表現(xiàn)為腹脹感、卵巢輕度增大，重度患者則因體液從血管內(nèi)大量滲出，導致胸腹水形成，出現(xiàn)血液濃縮、肝腎功能損害、電解質(zhì)紊亂，甚至血栓形成，重則危及生命［5］。Lyons等［6］首次根據(jù)OHSS發(fā)生的時間將其分為早發(fā)型OHSS和晚發(fā)型OHSS，并指出早發(fā)型OHSS與外源性HCG 的觸發(fā)效應及卵巢的過度反應相關(guān)，而晚發(fā)型OHSS 可能與妊娠引起內(nèi)源性HCG 的觸發(fā)相關(guān)。

目前認為在輔助生殖治療過程中出現(xiàn)的導致OHSS傾向的因素，包括血清E2濃度過高［7］、取卵日卵泡數(shù)過多以及使用HCG 誘導排卵與黃體支持［8］。研究認為，在IVF 周期中當E2的峰值濃度≥16 470pmol／L并伴有取卵數(shù)≥15個時，可以預測中重度OHSS的發(fā)生［9-10］。Verwoerd等［11］曾提出當取卵數(shù)≥24 個時，需停止本周期移植以防止OHSS的發(fā)生。本研究中HCG 日E2濃度平均＞21 960pmol／L，獲卵數(shù)平均約為18 個，均為發(fā)生OHSS的高危因素，且早發(fā)型OHSS 組E2水平及獲卵數(shù)明顯高于晚發(fā)型OHSS組。本中心對E2濃度高及獲卵數(shù)較多者大部分采取了全胚冷凍，以預防OHSS。本研究58例早發(fā)型OHSS患者中有33例進行了全胚冷凍，并對其中25例患者進行了胚胎移植，其中21例患者獲得了妊娠，以致癥狀加重，病程延長，部分患者進行了胸腹腔穿刺術(shù)。晚發(fā)型OHSS常發(fā)生在HCG 注射后12～17d，與內(nèi)源性HCG 增高有關(guān)，一般病程較長、癥狀較重。本研究晚發(fā)型OHSS組病程明顯長于早發(fā)型組，但其胸腹腔穿刺率并不比早發(fā)型OHSS組高，一方面可能由于晚發(fā)型組E2水平及獲卵數(shù)低于早發(fā)型組，另一方面可能由于早發(fā)型組中部分患者妊娠，加快了胸腹水產(chǎn)生的速度，加重了病情。因此對OHSS高危患者進行全胚冷凍的指征是否需進一步擴大還有待臨床進一步觀察。

由于OHSS是一種醫(yī)源性疾病，且無特異性治療方法，故重在預防。首先，在IVF 促排卵前應評估卵巢功能，制定個體化促排卵方案，基礎(chǔ)FSH 值低者由于其卵巢功能較好，可能對促排卵藥物更敏感，因此更易發(fā)生早發(fā)型OHSS，應適當減少Gn量［12］，如本研究中早發(fā)型OHSS組基礎(chǔ)FSH 明顯低于晚發(fā)型組。其次，因取卵數(shù)及E2水平能較大程度預測OHSS，故在促排卵時應結(jié)合卵泡生長情況及E2水平及時調(diào)整Gn用量。再次取卵前后應了解患者有無腹脹、惡心等OHSS早期的臨床表現(xiàn)，及時監(jiān)測紅細胞壓積、血清白蛋白水平、肝功能及胸腔積液等情況，對OHSS患者及高危患者行全胚冷凍，以防止妊娠引起或加重OHSS病情［8］。目前部分生殖中心甚至對所有IVF患者均實行全胚冷凍，目的即為防止由于妊娠所導致的晚發(fā)型OHSS。Delvigne等［13］研究發(fā)現(xiàn)OHSS可增加自然流產(chǎn)率的發(fā) 生。Abramov等［14］對10 年 間 重 度OHSS 者產(chǎn)科結(jié)局評估分析發(fā)現(xiàn)自然流產(chǎn)率為29.8%，本研究中流產(chǎn)率為21.6%，與文獻報道相近，均提示重度OHSS 患者行新鮮胚胎移植流產(chǎn)率較高。近年來由于冷凍及解凍技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)全胚冷凍后首次解凍移植與新鮮胚胎移植相比有較好的臨床結(jié)局［15］，包括持續(xù)妊娠率高、流產(chǎn)率低，考慮這可能與新鮮周期中超高雌激素水平及取卵手術(shù)操作所誘發(fā)的機體應激對子宮內(nèi)膜容受性的負面影響有關(guān)。

綜上所述，OHSS是IVF中超排卵周期中常見的醫(yī)源性并發(fā)癥，其不僅會增加接受助孕治療患者的身體痛苦和經(jīng)濟上的損失，對助孕結(jié)局也有不利影響，患者基礎(chǔ)FSH、獲卵數(shù)、HCG 日E2水平可能對預測重度OHSS發(fā)生有重要作用，應綜合評價進行個體化治療。對于接受IVF 治療的患者若獲卵數(shù)較多、HCG 日血清E2水平較高者，可行全胚冷凍，以減少重度OHSS的發(fā)生，提高IVF的安全性。

［1］ Nastri CO，Teixeira DM，Moroni RM，et al.Ovarian hyperstimulation syndrome： pathophysiology， staging，prediction and prevention［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2015，45：377-393.

［2］ 莊廣倫 主編.現(xiàn)代輔助生育技術(shù)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：407-411.

［3］ Lainas GT，Kolibianakis EM，Sfontouris IA，et al.Outpatient management of severe early OHSS by administration of GnRH antagonist in the luteal phase：an observational cohort study［J］.Reprod Biol Endocrinol，2012，10：69.

［4］ Mathur RS，Akande AV，Keay SD，et al.Distinction between early and late ovarian hyperstimulation syndrome［J］.Fertil Steril，2000，73：901-907.

［5］ Corbett S，Shmorgun D，Claman P，et al.The prevention of ovarian hyperstimulation syndrome［J］.J Obstet Gynaecol Can，2014，36：1024-1036.

［6］ Lyons CA，Wheeler CA，F(xiàn)rishman GN，et al.Early and late presentation of the ovarian hyperstimulation syndrome：two distinct entities with different risk factor［J］.Hum Reprod，1994，9：792-799.

［7］ Fiedler K，Ezcurra D.Predicting and preventing ovarian hyperstimulation syndrome （OHSS）：the need for individualized not standardized treatment［J］.Reprod Biol Endorcrinol，2012，10：32.

［8］ 姜李樂，曹國昌，梁琳琳，等.卵巢過度刺激綜合征的研究現(xiàn)狀［J］.國際生殖健康／計劃生育雜志，2013，32：391-394.

［9］ Aramwit P，Pruksananonda K，Kasettratat N，et al.Risk factors for ovarian hyperstimulation syndrome in Thai patients using gonadotropins for in vitro fertilization［J］.Am J Health Syst Pharm，2008，65：1148-1153.

［10］ Steward RG，Lan L，Shah AA，et al.Oocyte number as a predictor for ovarian hyperstimulation syndrome and live birth：an analysis of 256，381in vitro fertilization cycles［J］.Fertil Steril，2014，101：967-973.

［11］ Verwoerd GR，Mathews T，Brinsden PR.Optimal follicle and oocyte numbers for cryopreservation of all embryos in IVF cycles at risk of OHSS［J／OL］.Reprod Biomed Online，2008，17：312-317.

［12］ Kashya PS，Parker K，Cedars MI，et al.Ovarian hyperstimulation syndrome prevention strategies：reducing the human chorionic gonadotropin trigger dose ［J］.Semin Reprod Med，2010，28：475-485.

［13］ Delvigne A，Rozenberg S.Review of clinical course and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome（OHSS）［J］.Hum Reprod Update，2003，9：77-96.

［14］ Abramov Y，Elchalal U，Schenker JG.Obstetric outcome of in vitro fertilized pregnancies complicated by severe ovarian hyperstimulation syndrome：a multicenter study［J］.Fertil Steril，1998，70：1070-1076.

［15］ Roque M.Freeze-all policy：is it time for that？［J］.J Assist Reprod Genet，2015，32：171-176.