中國青蒿素的諾貝爾獎之路屠呦呦成為首位斬獲諾獎的中國本土科學家

◎ 本刊記者 張萌欣

中國青蒿素的諾貝爾獎之路屠呦呦成為首位斬獲諾獎的中國本土科學家

◎ 本刊記者 張萌欣

舉世矚目的2015年度諾貝爾生理或醫學獎公布，85歲的中國女藥學家屠呦呦因抗瘧疾新藥青蒿素的發現獲獎，成為首位獲得諾貝爾科學類獎項的中國本土科學家，同時也是首位獲得諾貝爾生理或醫學獎的華人科學家。瘧疾是危害嚴重的世界性流行病，全球每年約有4億人次感染瘧疾。據世界衛生組織統計，自2000年起，全球約有2.4億人因青蒿素的使用受益，約150萬人避免了因瘧疾導致的死亡。屠呦呦作為青蒿素研發成果的關鍵人物，其獲獎代表國際科學界對中國科技工作者為人類健康事業貢獻的肯定。

屠呦呦1930年出生于浙江省寧波市，是家中五個孩子中唯一的女孩。巧合是的，其名取自《詩經》中“呦呦鹿鳴，食野之蘋”，而“蘋”正是指蒿類植物。屠呦呦1951年考入北京醫學院（現北京大學醫學部）藥學系生藥學專業就讀，1955年畢業后分配進入中國中醫研究院（中國中醫科學院）工作。1969年，僅為實習研究員的屠呦呦與幾位同事被召集進入尋找抗瘧新藥的全國性抗瘧研究計劃“523項目”。20世紀60年代起，以氯喹為代表的原有抗瘧疾藥因瘧原蟲對藥物產生抗性失效。此時正值越南戰爭，越軍飽受瘧疾之苦，戰斗力削減嚴重，控制瘧疾疫情挑戰嚴峻。1967年，在毛澤東和周恩來的指示下，旨在援外備戰的軍事項目“523項目”緣此啟動。在國家統一組織下，全國范圍科研院所開展協作，聯合研發新型抗瘧藥物。

抗瘧神藥的發現

“523項目”成員廣泛查閱中醫藥文獻和民間偏方，并奔赴全國瘧疾病區，收集治療瘧疾的中草藥信息，在實驗室進行初步考察，從中確定備選藥物。經過項目研究人員細致深入地分析歸納，烏梅、鱉甲、青蒿等被作為重點篩選藥物。屠呦呦與組員鐘裕蓉提取篩選過100余種藥品，青蒿素也是考察對象之一。但經研究發現，對于青蒿而言，水煎劑無效，95%乙醇的提取物對鼠虐的抑制率僅為40%，研究工作一度停滯不前。研究的突破性進展來自1971年下半年屠呦呦提出采用乙醚在低溫下提取青蒿，實驗表明提取物對鼠瘧的抑制率可以達到99%-100%。1972年3月，屠呦呦代表中藥所在南京召開的“523項目”的會議上報告青蒿的乙醚中性提取物對鼠瘧的抑制率為100%這一結果。隨后，云南和山東等數個研究單位借鑒其方法，用當地黃花蒿提取物證實了對鼠瘧的良好效價。1972年11月，鐘裕蓉將青蒿乙醚的中性提取物進行分離純化獲得三種晶體，其中晶體II被證實是唯一有效的抗瘧單體，晶體II后被改稱為“青蒿素II”，現在所稱的青蒿素即為具有明確分子結構的“青蒿素II”。

青蒿素是一個具過氧基團的倍半萜內酯結構藥物，是與以往抗瘧藥結構完全不同的新型抗瘧藥，打破了“抗瘧藥必須含氮雜環”的傳統觀念，“青蒿素的發現不僅僅是增加一個抗瘧新藥，更重要的意義還在于發現這一新化合物的獨特化學結構，它將為合成設計新藥指出方向”，屠呦呦評價道。20世紀70年代后期，“523項目”成員合成出抗瘧功效更好的青蒿素衍生物如蒿甲醚、青蒿琥酯等，推進了人類的抗瘧征程。時至今日，國內外依然在研發青蒿素衍生物，以便改進療效、減少抗藥性。但是，青蒿素的治病機理仍然尚未完全闡明，有待深入研究。

青蒿素發現之爭

青蒿素的研究工作涉及全國60多家科研單位、500多名科研人員組成的科研集體，時間跨度十幾年，是全國性的大規模合作的成果。長期以來青蒿素的發現都是作為集體公關的成果，很多項目成員認為將功勞歸于屠呦呦一人有失公允，這也是屠呦呦飽受爭議的原因之一。對青蒿素成果歸屬的爭議嚴重影響了其研究價值的確認。對屠呦呦貢獻的承認，源于美國國立衛生研究院瘧疾研究專家路易斯·米勒與同事華裔科學家蘇新專2007年起的調查。蘇新專陸續翻譯了屠呦呦幾乎所有的論文。正是他們不遺余力地推薦，屠呦呦于2011年獲得了拉斯克臨床醫學獎。該獎因與諾貝爾獎具有高度重合性，被評價為諾貝爾獎的風向標。為配合拉斯克獎，米勒和蘇新專撰寫了關于青蒿素發現過程的文章刊登于國際知名期刊《細胞》上，文中寫到：“經過深入的調查研究，我們毫無疑問地得出結論：中國中醫科學院北京中藥研究所(中藥所)的屠呦呦教授是發現青蒿素的首要貢獻者。”這時屠呦呦在國際上開始廣為人知。盡管對于青蒿素的發現歷史存在爭議，但目前無異議的是屠呦呦首先提出用乙醚提取青蒿有效成份并且參與了青蒿素的分離純化及結構解析工作。

諾獎之后的思考

青蒿素的獲獎，是中醫藥走向世界的一個重要發展機遇。給予世人重新認識中醫藥的機會，為以中藥為代表的中國原研藥進軍國際市場提供了支撐。通過借助現代技術手段，研究傳統中藥有效化學組分與疾病之間的關系，讓中醫藥寶庫創造更大價值，造福人類健康事業。正如中國中醫科學院院長、中國工程院院士張伯禮說，原始的經驗、原始的思維必須和現代科技結合才會產生原創性的成果。

國內開花，國外摘果。青蒿素產業化之路十分坎坷。青蒿素是我國目前唯一的完全自主研發的新藥，但是我國企業在國際市場上大多扮演原料藥供應商的角色，處于產品價值鏈的最底端。目前全球青蒿草80%以上來源于中國，青蒿素終端制劑等高端產業鏈卻被瑞士諾華、法國賽諾菲等幾家跨國企業掌控。由于青蒿素類抗瘧藥主要由世界衛生組織采購，國內僅有復星醫藥一家通過世界衛生組織抗瘧藥制劑生產的認證。青蒿素此次獲得諾獎，也為國內原料藥生產企業敲響了警鐘，要加強藥品全產業鏈的管理，形成合理的藥品扶持機制，重視并規范化研發流程。新藥的研發耗費金錢和時間巨大，要避免豐厚的利潤被他人占有而我國只能淪為原料藥輸出國的尷尬處境。

工作中的屠呦呦（新華社供圖）

屠呦呦的獲獎是對我國科技界士氣的鼓舞，中國本土也可以產出世界級的創新成果。諾獎授予了一項在科研條件極端艱苦的文革時期取得的研究成果，并且得獎人是一個沒有博士學位、留洋背景和院士頭銜的“三無”科學家。相比之下，在四十年后科研經費投入巨大的今天，每年引進大量的海外人才回國，科研設施和環境有了極大的改善，但世界級的原創性成果并不多見，值得叩問中國當今的科研環境和科技成果評價機制。以屠呦呦為代表的老一代科技工作者胸懷人民的福祉，敢于挑戰難題，百折不撓，有數十年來不斷深化課題研究的執著，這是當前科研界所缺失的。我們的科研評價體制需要更加的務實合理，要給予科研人員創新探索的耐心，給予青年科技者參與大項目的機會，不能單純以“論文論英雄”，更不可唯官是從。

屠呦呦說此次得獎是“中國科學家集體的榮譽”，青蒿素研究團隊的協作精神是研究成果的有力保。既要發揮個人的創造力，也要整合集體的力量取長補短互通有無。面對科技難題，要善于交流探討、團結協作、聯合攻關、協同創新。這也是青蒿素的研究工作給予我們的一個重要啟示。