響應面優化食品添加劑中間體2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯合成工藝

牛蘭嵐,李海迪,劉華清,尹衛平

(河南科技大學化工與制藥學院,河南 洛陽 471003)

響應面優化食品添加劑中間體2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯合成工藝

牛蘭嵐,李海迪,劉華清,尹衛平*

(河南科技大學化工與制藥學院,河南 洛陽 471003)

以甲基丙二酸二乙酯和2-溴丁烷為原料、乙醇鈉為催化劑，經烷基化反應合成了食品增香劑中間體2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯。對影響產率的原料物質的量比、反應時間、反應溫度和催化劑等單因素水平考察的基礎上，應用響應面分析法進行了工藝優化。通過氣相色譜和核磁波譜數據分析確證了2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的結構。其工藝簡單、操作簡便、原料易得、反應條件較溫和、產品易于分離且成本低。反應最終產率平均值為（70.6±0.11）%，具有工業化應用前景。

2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯；合成工藝優化；烷基化反應；響應面法分析

烴基化的甲基丙二酸二乙酯和相關合成化合物是重要的有機合成中間體，被廣泛應用于食品增香添加劑、香料和醫藥，具有重要的商業開發價值[1-2]。多年來關于甲基丙二酸二乙酯的烷基化反應報道，傳統的方法是以鹵代烷和相應的醇為原料，強堿醇鈉條件下完成[3-4]。由于該反應通常是在無水條件下進行，對反應條件要求較為苛刻。近年來有丙二酸二乙酯烷基化改進方法的相關研究進展[5]，但該路線起始原料選擇相應的烴基化丙二酸二乙酯是關鍵，因為側鏈烴基的碳數過多會造成反應中間體碳負離子的生成過慢，導致反應副產物較多。有研究[6-10]報道用相轉移催化法進行此類反應，也有采用微波輻射法的合成[11-14]，尤其采用碳酸鉀同時添加相轉移催化劑，文獻[13]報道合成芐基丙二酸二乙酯業已取得較好的結果；但這些方法仍存在著所用溶劑和設備昂貴、溶劑回收困難的缺點。因此如何有效降低生產成本，提高反應收率，減少環境污染，進一步優化甲基丙二酸二乙酯烷基化的合成工藝并實現該中間體規模化生產，研究出切實可行的工業化、規模化生產工藝具有重要意義。

基于上述合成路線的問題，本研究設計了以甲基丙二酸二乙酯為合成子的合成路線。即以甲基丙二酸二乙酯和2-溴丁烷為原料，通過烷基化反應一步合成2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯。同時對影響產率的原料物質的量比、反應時間、反應溫度和催化劑等單因素水平考察的基礎上，應用響應面分析法[15-16]進行了工藝優化，使該合成具有工業化應用前景。

2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯為食品增香劑卡拉花醛合成的中間體，至今我國仍然主要依靠進口獲得。我國食品香料新型涼味劑的需求量逐年增大，國際競爭更凸顯我國食品和香料工業可提供的涼味劑品種很少，從我國的食品工業對新型涼味劑合成和調配的應用上，應盡快趕上國際水平。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

甲基丙二酸二乙酯（分析純） 上海諾泰化工有限公司；2-溴丁烷（分析純） 宜興市馳源化工有限公司；正丁基丙二酸二乙酯（標準品133-08-4） Sigma-Aldrich上海貿易有限公司；其他試劑均為分析純或色譜純。

1.2 儀器與設備

HP-5890氣相色譜儀 美國安捷倫公司；FA-2004電子天平 梅特勒-托利多儀器上海有限公司；1 μL微量進樣器 無錫市東升玻璃儀器廠；ARX400核磁共振儀瑞士Bruker公司；RE-52A型旋轉蒸發器 上海市亞榮生化儀器廠；循環水式多用真空泵 鞏義市英峪儀器廠。

1.3 方法

1.3.1 合成路線

1.3.2 合成反應

絕對無水乙醇的制備:20 mL無水乙醇中攪拌條件下加入約1.2 g（0.05 mol）鎂條，加熱回流，當溶液開始沸騰時加入1～2 小粒碘，繼續回流攪拌。當鎂條全部溶解時加入150 mL乙醇，回流1 h，蒸出絕對乙醇即可。加入干燥過的分子篩，密封保存備用。

2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的合成：稱取2.7 g (0.117 mol)金屬鈉(除去氧化膜,切成小塊)緩慢加入到100 mL絕對無水乙醇的三口燒瓶中,待鈉反應完后油浴升溫至65 ℃,用恒壓滴液漏斗將10.5 g(0.06 mol)甲基丙二酸二乙酯緩慢滴加至燒瓶中,滴加完畢后再攪拌0.5 h,之后再緩慢滴加18 g(0.131 mol)的2-溴丁烷,滴加完畢后攪拌反應3.5 h。(反應過程中用氣相色譜和薄層層析檢測追蹤反應進程)。反應結束后,將反應混合物冷卻,轉移至單口燒瓶并蒸除溶劑乙醇(溶劑可回收)；加飽和食鹽水稀釋溶解轉移至分液漏斗,分層,在有機相中加入稀鹽酸至中性,然后再用飽和食鹽水洗滌,分出有機相加入無水硫酸鈉干燥。減壓條件(2.1 kPa)濃縮除去溶劑(溶劑回收濃縮可循環投料),收集125～127 ℃餾分,得到12.9 g(0.056 mol)無色液體,即為2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯,收率約71.6%。

1.3.3 色譜分析條件

色譜柱型號：AC10/053151；氫火焰離子化檢測器；進樣量：0.2 μL；進樣口溫度：250 ℃；柱溫：150 ℃；檢測器溫度：250 ℃；色譜工作站：N3000。

1.3.4 合成工藝優化

1.3.4.1 單因素試驗

以單因素試驗考察原料物質的量比、反應時間、反應溫度和催化劑等對產率的影響。產率按照以下公式計算:

1.3.4.2 響應面試驗設計

在單因素試驗的基礎上，確定Box-Behnken設計的自變量[17-18]，以產率為響應值，通過響應面分析，對2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯合成工藝條件進行優化。

2 結果與分析

2.1 產品純度分析

產品2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的氣相色譜分析以正丁基丙二酸二乙酯為標準品,按照峰面積歸一化法計算,氣相色譜檢測純度為99.5%。

2.2 化合物結構表征

經核磁共振氫譜和碳譜分析以及對照參考文獻,對合成化合物2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯(圖1)進行了結構表征如下：

C12H22O4,1HNMR(MeOD,400 Hz)δ： 4.18 (4H,dd,—OCH2,J=7.1,2.0 Hz)、2.13(1H, m,H-1’)、1.48(1H,m,H-2α’)、1.40(3H,s,5’-CH3)、1.03(1H,m,H-2α’)、1.21(6H,t,—OCH2CH3×2,J=7.1 Hz)、0.93(3H,3’,J =7.3 Hz)、0.88(3H,4’,J=7.3Hz)。13CNMR(DEPT) (CDCl3,100 Hz)δ：174.9(C-1)、174.1(C-3)、61.8(—OCH2)、61.6(—OCH2)、58.7(C-2)、39.1(C-1’)、25.3(C-2’)、15.8(C-5’)、14.3 (—OCH2CH3)、14.1(—OCH2CH3)、14.0(C-4’)、12.6(C-3’)。核磁共振氫譜數據與文獻[19]報道數據一致,但該化合物碳譜數據未見文獻報道。本研究報道了2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯碳譜數據,并完善了該化合物的波譜數據的歸屬和表征。

2.3 單因素試驗結果

2.3.1 反應溫度對產率的影響

控制反應時間4 h、原料物質的量比（n（甲基丙二酸二乙酯）:n（鈉）:n（2-溴丁烷））1∶2∶3，考察在0、25、50、75 ℃條件下，反應溫度對產率的影響，結果如圖2所示。

由圖2可以看出，溫度對烷基化反應影響很大。由于反應中，2-溴丁烷發生取代反應首先生成了仲碳烴基正離子，與甲基丙二酸二乙酯生成的碳負離子發生SN2取代反應。基于反應機理的探討，這里發生C—Br鍵的斷裂，生成仲碳烴基正離子中間體是容易的，然而基于取代反應和消除反應的競爭趨向，升高溫度對消除反應和取代反應都有利，但因消除反應中，需要同時拉長C—Br和C—H兩個鍵，所需活化能比取代反應高，因而提高溫度更有利于消除反應。所以圖2反應溫度對產率的影響可以解釋為:起初隨溫度的升高產率明顯增加，至50 ℃為適宜的反應溫度；此時的收率約為70%。隨著溫度的繼續升高，消除副產物的生成抑制或影響取代反應的發生，升溫至50 ℃以上產率明顯下降。

2.3.2 反應時間對產率的影響

n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）∶n（2-溴丁烷）= 1∶2∶3、反應溫度50 ℃條件下考察反應時間對產率的影響，結果如圖3所示。

由圖3可以看出，隨著反應時間的延長，產率逐漸增加，在4 h處達到最大，再延長反應時間，產率有所下降。顯然隨著反應時間的延長，達4 h后可能金屬鈉的消耗影響了反應速率。

2.3.3 甲基丙二酸二乙酯與鈉物質的量比對產率的影響

當反應溫度50 ℃、反應時間4 h、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）=1∶3時，考察甲基丙二酸二乙酯與鈉物質的量比對產率的影響，結果如圖4所示。

由圖4可以看出，隨著鈉物質的量增大，2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的產率逐漸增大，當n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）=1∶3時，2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的產率達到最大，繼續增大鈉的投入量，2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的產率有所下降。根據該反應的碳負離子的反應機理，說明過量的鈉易形成的甲基丙二酸二乙酯的烯醇化氧負離子，影響了碳負離子活性中間體的生成而影響了反應速率。

2.3.4 甲基丙二酸二乙酯與2-溴丁烷物質的量比對產率的影響

當反應溫度50 ℃、反應時間4 h、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）=1∶3時，考察甲基丙二酸二乙酯與2-溴丁烷物質的量比對產率的影響，結果如圖5所示。

由圖5可以看出，隨著2-溴丁烷物質的量增大，2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的產率逐漸增大，當n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）=1∶2時，2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的產率達到最大，繼續增大2-溴丁烷的投入量，2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的產率平緩降低至明顯下降。根據該反應的負碳離子的機理，說明當2-溴丁烷與底物發生親核取代反應時，鹵代烴由于正極化的碳正離子的生成適當過量有利于反應的進行。由于親核取代反應的不可逆，更多的2-溴丁烷可能在體系的堿性條件下產生消除反應的副產物。

2.4 響應面試驗結果

2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯反應最佳條件的確定，通過單因素試驗，選擇反應溫度、反應時間、甲基丙二酸二乙酯與2-溴丁烷和甲基丙二酸二乙酯與鈉的物質的量比4 個因素，應用Design-Expert 7.0軟件，設計四因素三水平（共計29 個試驗）的響應面試驗，根據響應面試驗結果，確定2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯最佳反應條件。

以反應溫度（A）、反應時間（B）、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）（C）、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）（D）為自變量，以2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯產率為響應值（Y），進行響應面試驗分析。試驗方案和結果見表1。

采用Design-Expert 7.0軟件對表2中數據進行多項式擬合回歸，建立多元二次響應面回歸方程如下:Y =67.8+13.71A-1.45B-1.93C+0.94D-1.48AB-4.08AC-0.17AD-0.12BD+0.68CD-24.43A2-3.31B2-2.46C2-1.67D2。

由表2可知，P＜0.01表明回歸模型極顯著；復相關系數R2= 0.996，說明該模型擬合程度良好，試驗誤差小，因此，可以用此模型來分析和預測2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯反應條件工藝的優化。反應溫度（A）、反應時間（B）和n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）（C）的P值小于0.01，表明其對2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯產率的影響極顯著；n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）（D）的P值小于0.05，表明其對2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯產率的影響差異顯著。且影響2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯產率的各因素按影響大小排序依次為反應溫度、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）、反應時間、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）。二次項A2、B2、C2和D2影響極顯著，交互項中AB項對2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯產率的影響顯著，AC項對2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯產率的影響極顯著，其他不顯著，表明各項對2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯產率的不是簡單線性關系。各交互因素響應面如圖6所示。

由圖6可直觀反映各因素對響應值的影響。通過對比可知，反應溫度、反應時間和原料物質的量比對產率的影響較為顯著，表現為與這些因素相關的各圖曲面較陡。出現極值的范圍是反應溫度60～70 ℃、反應時間3～4 h、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）1∶1～1∶2，n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）在1∶2～1∶3之間。等高線的形狀可以反映因素間交互效應的強弱，橢圓形表示兩因素間交互作用顯著，而圓形則與之相反。由圖6可以看出，反應溫度和反應時間、反應溫度和n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）、反應溫度和n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）之間的交互作用顯著。

通過回歸方程獲取的該反應的最佳條件為反應溫度63.8 ℃、反應時間3.41 h、n（甲基丙二酸二乙酯）:n（鈉）∶n（2-溴丁烷）=1∶2.01∶2.23，在此條件下2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的產率可達71.07%。考慮到實際操作的可行性，將反應條件在以上理論值基礎上修正為:反應溫度65 ℃、反應時間3.5 h、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）∶n（2-溴丁烷）=1∶2∶2.2。采用此反應條件進行驗證實驗，實際測得2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的產率分別是71.6%、70.1%和69.3%，平均產率約為（70.6±0.11）%，與理論預測值基本吻合。

3 結 論

在單因素試驗的基礎上，采用四因素三水平的響應面分析法，對2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯烷基化反應進行工藝優化，建立了反應條件二次多項式數學模型，并得出最佳反應條件，利用模型的響應面及其等高線，對影響產率的關鍵因素及其相互作用分析討論。結果表明，此方程建立的試驗模型擬合程度高，試驗誤差小。該工藝被優化最佳條件為:n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（鈉）∶n（2-溴丁烷）=1∶2∶2.2 時，在反應溫度65 ℃、反應時間3.5 h的條件下，合成的產物2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯產率平均可提高到70%以上。同時該合成工藝由于后處理簡單、產品易于分離、環境友好污染少等優點，具有生產成本低、單元操作條件易控制的優勢，可廣泛用于該食品添加劑或香料中間體的工業化生產。

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Optimization of Synthesis Process for 2-Methyl-2-Sec-Butyl Malonate for Use as a Synthetic Intermediate of Food Additives

NIU Lanlan, LI Haidi, LIU Huaqing, YIN Weiping*
(School of Chemical Engineering and Pharmaceutics, Henan University of Science and Technology, Luoyang 471003, China)

The synthesis of 2-methyl-2-sec-butyl malonate as a synthetic intermediate of food flavoring agents via the alkylation reaction of diethyl methylmalonate with 2-bromobutane catalyzed by sodium ethoxide was optimized by the combined use of single factor method and response surface methodology. The yield of 2-methyl-2-sec-butyl malonate was investigated with respect to ratio of diethyl methylmalonate to sodium, ratio of diethyl methylmalonate to 2-bromobutane, reaction time and temperature. The synthetic 2-methyl-2-sec-butyl malonate was structurally characterized by gas chromatography (GC) and nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy. The synthesis procedure presented in this study was simple, easy to operate and economical and could produce easy-to-separate products from easily available materials under mild reaction conditions. With this procedure, the average yield of the final product was (70.6 ± 0.11)%. In conclusion, it has promising prospects for industrial application.

2-methyl-2-sec-butyl malonate; synthesis optimization; alkylation reaction; response surface methodology

TS202.3

A

10.7506/spkx1002-6630-201510006

2014-12-02

國家中小企業技術創新基金資助項目(10C26214104503)

牛蘭嵐(1990—),女,碩士研究生,研究方向為天然有機化學。E-mail：lanlan.niu@163.com

*通信作者：尹衛平(1956—),女,教授,博士,研究方向為天然有機化學。E-mail：yinwp@mail.haust.edu.cn