生物代謝表型研究進展

周小偉， 鐘瑞敏， 郭紅輝*

（韶關(guān)學(xué)院 英東食品科學(xué)與工程學(xué)院，廣東 韶關(guān) 512005）

ZHOU Xiaowei， ZHONG Ruimin， GUO Honghui*

（Yingdong College of Food Science and Technology，Shaoguan University，Shaoguan 512005，China）

生物代謝表型研究進展

周小偉， 鐘瑞敏， 郭紅輝*

（韶關(guān)學(xué)院 英東食品科學(xué)與工程學(xué)院，廣東 韶關(guān) 512005）

生物代謝表型的概念被廣泛應(yīng)用于藥物代謝組學(xué)和營養(yǎng)基因組學(xué)中，并且為個人治療提供新的研究方法。與模糊的代謝表型的概念不同，生物代謝表型有著明確的定義。生物代謝表型主要由生物體的基因組、腸道菌群、生活環(huán)境及外源物的攝入共同決定，并且可以用4個標(biāo)準進行描述：代謝物的有無、代謝物的含量（濃度）、代謝物之間的比值及代謝概況。依據(jù)這4個標(biāo)準所建立的模型在生物學(xué)研究中很有意義，作者在最后將這一模型應(yīng)用于黃曲霉毒素B1的研究中，試圖為該模型的應(yīng)用提供新的思路。

生物代謝表型；藥物代謝組學(xué)；營養(yǎng)基因組學(xué)；黃曲霉毒素B1

ZHOU Xiaowei， ZHONG Ruimin， GUO Honghui*

（Yingdong College of Food Science and Technology，Shaoguan University，Shaoguan 512005，China）

生物代謝表型（Metabotype）的概念[1]最初由Gavaghan CL等人于2000年提出。為了描述遺傳基因不同導(dǎo)致的生化及生理信息差異，他們將生物代謝表型定義為“基于對細胞類型、生物體液及生物組織的分析，用多種參數(shù)近似的描述處于特定生理狀態(tài)的生物體”。生物代謝表型與代謝表型（Metabolic Phenotype）略微不同，可以說，生物代謝表型涵蓋了代謝表型。隨著研究的推進，代謝表型概念的使用是個逐步廣義化的過程。外源物在機體內(nèi)的代謝狀態(tài)可由代謝表型描述。生物體的基因與其所處的環(huán)境因素相互影響，這種共同作用賦予了生物體在這特定的生理狀態(tài)下的獨一無二的生物代謝表型。因此，如果需要考察某種因素對生物體的影響，研究其特殊的生物代謝表型有著重要意義。生物代謝表型主要由生物體的基因組、腸道菌群、所處環(huán)境及其攝入的外源物共同決定[2]。目前，生物代謝表型通常由4個指標(biāo)來描述，分別是：代謝物的有無、代謝物的濃度，代謝物之間的比值以及代謝物的整體信息。在這4個指標(biāo)中并沒有生物體的基因及環(huán)境信息，然而基因及環(huán)境的影響卻能在這四個指標(biāo)中體現(xiàn)出來。

在研究生物代謝表型的方法中，質(zhì)譜（mass spectrometry，MS）、 核磁共振 （nuclear magnetic resonace，NMR）、紅外光譜、庫倫分析、紫外吸收及熒光散射等手段可用于代謝物的檢測，魔術(shù)轉(zhuǎn)角核磁共振技術(shù)（magic angle spinning（MAS）NMR）可對完整的組織進行檢測[6]。在研究生物代謝表型的研究中，最常用的是質(zhì)譜及核磁共振技術(shù)。

值得指出的是，Johnson CH在給生物代謝表型的定義上走的更遠。他將基因、環(huán)境及腸道微生物信息包括進生物代謝表型中，雖然目前為止這些信息還不能被完整的獲得，但這種更加全面的概念卻能精確的描述生物代謝表型。

1 生物代謝表型的決定因素

生物體的生物代謝表型由其基因組、腸道菌群、生活環(huán)境（包括壓力、膳食及生活方式）及外源物（包括藥物、化妝品、環(huán)境污染及食品添加劑等）的攝入共同決定。這些因素在每一個個體中的不同決定了每個生物體都有獨一無二的生物代謝表型。

1.1 基因?qū)ι锎x表型的影響

基因是遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)，其通過復(fù)制傳給下一代，使得親代與子代有相似的性狀。然而，基因的細微改變，也會使同種生物的生物代謝表型產(chǎn)生變化。在區(qū)分不同的酵母突變體時，傳統(tǒng)的方法是研究它們在不同的培養(yǎng)基上的生長曲線。然而，Raamsdonk[3]發(fā)現(xiàn)有一些不同的酵母突變體，它們的生長曲線非常相似。但通過核磁共振波譜進一步研究，發(fā)現(xiàn)這些不同的突變體的代謝型態(tài)是不同的。在人體中，AKT1 G205T基因型態(tài)會影響與肥胖相關(guān)的代謝表型。研究表明，在基礎(chǔ)代謝下，帶有GG基因型態(tài)的男性與帶有T等位基因的攜帶者比，具有更低的最大耗氧量和更高的身體脂肪含量、皮下脂肪含量和胰島素含量[4]。過氧化物酶體增生物激活受體在人體代謝及一些疾病中，例如血脂肪異常、II型糖尿病和肥胖，扮演重要角色。在分析II型糖尿病患者后發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體增生物激活受體與體重指數(shù)（body mass index）、高密度蛋白膽固醇及瘦素等密切相關(guān)[5]。因此，在同一物種的不同個體中，無論基因的差異能不能體現(xiàn)在表觀型態(tài)上，其代謝表型卻能充分體現(xiàn)將其基因型態(tài)的差異。

1.2 腸道菌群對生物代謝表型的影響

人體腸道菌群能提供生長發(fā)育所需的營養(yǎng)，并對調(diào)節(jié)上皮組織發(fā)育和體內(nèi)免疫系統(tǒng)有重要作用[6]。研究人體微生物組學(xué)和微生物在體內(nèi)的分布及組成，對于了解人類基因與個體的多樣性有重要作用[7]。在對超重兒童腸道菌群組成的預(yù)測研究中發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的紊亂一般先于超重出現(xiàn)。在早期，正常體重兒童腸道中雙歧桿菌的數(shù)量比超重兒童更多，而超重兒童中，其早期腸道中金黃色葡萄球菌的數(shù)量更多[8]。因此，特定的腸道菌群會影響兒童的體重，從而影響兒童的生物代謝表型。人體腸道中有大約1013～1014個微生物，其基因組總和至少是人體基因組的100倍。 Steven R.Gill，et al[9]通過對兩個健康成年人糞便中的DNA進行分析，豐富人們對了糖、氨基酸和外源物代謝途徑，甲烷形成及維生素合成機制的了解，更加全面的展示了腸道菌群對人體代謝的影響。

1.3 生活環(huán)境對生物代謝表型的影響

不同的壓力環(huán)境會引起生物體的不同反應(yīng)。對在慢性束縛下的大鼠進行研究表明，其血漿中的乳酸、膽堿、N-乙酰糖蛋白和飽和脂肪酸含量升高，而不飽和脂肪酸、血糖及高密度脂蛋白固醇含量降低[10]。近年來，人們也越來越明確了膳食對生物代謝表型的影響。在對中國、日本、英國及美國4個國家的17個人群中年齡在40～59之間的4 630個個體進行分析后，Elaine Holmes，et al[11]發(fā)現(xiàn)，因為膳食、心臟病/中風(fēng)發(fā)生概率的差異，東亞人群和西方人群的尿液中代謝物組成非常不同。其中，尿液中的丙氨酸及馬尿酸可以反映膳食及腸道菌群的情況，同時也與個體的血壓相關(guān)。健康的生活方式對人體機能十分有益。與對照人群相比，進行Tuebingen生活方式干預(yù)的人群個體內(nèi)臟脂肪含量降低，并且胰島素敏感性提高。雖然這種生活方式干預(yù)不能預(yù)防II型糖尿病和心臟病，對治療卻有積極的影響[12]，表明健康的生活方式對人體機能十分有益。生活環(huán)境對生物體的影響表現(xiàn)在外觀和代謝情況上，每個人的生活環(huán)境都不可能完全相同，所以，通過研究環(huán)境對生物代謝表型的影響，有助于區(qū)分不同個體間生物代謝表型的差異，從而為未來開發(fā)個人治療（personal therapy）提供基礎(chǔ)。

1.4 外源物對生物代謝表型的影響

對人體而言，外源物通常指藥物、化妝品、環(huán)境污染物及食品添加劑等。對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，過去作為指甲油原料之一的鄰苯二甲酸二丁酯會削弱小鼠體內(nèi)的琥珀酸降解機制，促使體內(nèi)琥珀酸含量增高，導(dǎo)致線粒體機能發(fā)生障礙[13]。黃曲霉毒素（Aflatoxins）主要由黃曲霉和寄生曲霉產(chǎn)生，能污染多種農(nóng)作物，其中玉米，花生最易受污染。而黃曲霉僅產(chǎn)B1和B2。黃曲霉毒素B1（AFB1）是目前已知致癌性和毒性極強的真菌毒素之一，變質(zhì)的玉米和花生產(chǎn)生的黃曲霉毒素可以經(jīng)由食物鏈進入人和動物體內(nèi)，危害人體健康。此外，黃曲霉毒素性質(zhì)穩(wěn)定，其產(chǎn)生的黃曲霉菌在自然條件下較易生長繁殖，并產(chǎn)生具有毒性的黃曲霉毒素，此毒素可對人類造成致突變危害、肝癌危害等。外源物通過影響機體的代謝途徑，改變個體的生物代謝表型，從而達到增強或減弱機體某種功能的效果。

2 生物代謝表型的描述

生物代謝表型為人們用數(shù)學(xué)語言描述生物體提供了一個新的概念。然而，目前用來描述生物代謝表型的數(shù)學(xué)模型非常有限。Nabil Semmar提出采用4個標(biāo)準描述一個生物體的代謝表型，分別是：代謝物的有無、代謝物的含量（濃度）、代謝物之間的比值及代謝概況。這4個標(biāo)準可以分別或者綜合起來描述生物系統(tǒng)，并可以在不同的生物領(lǐng)域中作為生物標(biāo)志物。

從生理學(xué)方面來說，生物代謝表型可體現(xiàn)在性別、年齡和生物多樣性上；在營養(yǎng)學(xué)方面，動物和人體不同的膳食結(jié)構(gòu)、植物的次級代謝產(chǎn)物都與生物代謝表型相關(guān)；在醫(yī)學(xué)方面，生物代謝表型可指示不同的病癥及中毒程度等；在環(huán)境學(xué)方面，用植物的次級代謝產(chǎn)物概況描述的生物代謝表型可用來分析不同的條件下（溫度、光照、濕度等）植物的生理狀態(tài)。

2.1 代謝物的有無

特殊代謝物的有無是分析代謝組學(xué)的重要指標(biāo)，對生物代謝表型的分類有重要參考價值。對B6C3F1小鼠和SD大鼠尿液的1H NMR圖譜進行分析發(fā)現(xiàn)，在小鼠尿液中存在胍酸和三甲胺，而大鼠尿液中卻沒有。因此，胍酸和三甲胺的出現(xiàn)與否可作為區(qū)分這兩種動物的指標(biāo)。水果及豆類也可以根據(jù)其次級代謝物進行分類，黃酮醇、黃酮、黃烷酮、異黃酮、黃烷醇及花青素分別在洋蔥、香菜、柑橘、豆類、綠茶及黑莓中含量較高。在丙乙烯工業(yè)中，如果人體過多的暴露活性烷化劑，就會在體內(nèi)產(chǎn)生DNA加合物，例如在工人的白細胞中就可能檢測到氧化苯乙烯-O-6鳥嘌呤。

2.2 代謝物的濃度

動物中一些代謝物的濃度與其年齡、性別及體重等密切相關(guān)。例如，雌性大鼠體內(nèi)甘油三酸酯含量比雄性大鼠高，此外隨著大鼠年齡的增加，體內(nèi)檸檬酸和2-酮戊二酸逐漸減少，而?；撬岷图◆饾u增加。肥胖人群糞便中短鏈脂肪酸含量比正常人群的高大約20%；低溫會導(dǎo)致植物花青素的合成能力降低；溫度每上升10℃，橘樹向空氣中釋放的β橘石足烯就會增加5～6倍。

2.3 代謝物之間的比值

代謝物的比值經(jīng)常被用來描述人群的生理狀態(tài)。超重人群體內(nèi)醋酸與丁酸及醋酸與丙酸的比值比正常人的要高。對高加索人的尿液進行代謝組學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)，其女性體內(nèi)的高加羥皮質(zhì)醇與皮質(zhì)醇的比值比男性的要高，這個比值也可指示CYP3A的酶活。另外，乳酸水平與血糖水平的比值可作為癌細胞的生物標(biāo)志物之一，在有氧環(huán)境下，血糖向乳酸的轉(zhuǎn)化會激發(fā)癌細胞增殖的信號路徑，而癌細胞在代謝血糖及谷氨酰胺上能力更強。

2.4 代謝概況

代謝概況也可以用來區(qū)分動物的種類、年齡、性別及生理狀態(tài)。大鼠體內(nèi)的甲酸、肌酐、馬尿酸、二甲基、二甲胺、富馬酸二甲酯等的含量比小鼠高，而?；撬岷吞鸩藟A含量相對較低。給SD大鼠斷水48 h后發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)牛磺酸、馬尿酸、2-酮戊二酸、琥珀酸和檸檬酸的含量降低，而肌酐含量升高。與“代謝物有無”這個標(biāo)準不同的是，代謝概況更能準確詳盡的描述生物代謝表型，其提供的大量代謝組學(xué)數(shù)據(jù)為系統(tǒng)生物學(xué)建模提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。而“代謝物的有無”是確定生物標(biāo)志物的良好參考標(biāo)準，其突出特點是分析簡便，在檢測生物的生理狀態(tài)方面快速有效。

3 生物代謝表型的應(yīng)用

3.1 在藥物代謝組學(xué)中的應(yīng)用

對于同一種病癥采用相同的療法，也可能會因為病人的不同而產(chǎn)生完全不同的療效。產(chǎn)生這種結(jié)果的原因是多方面的，其主要原因是治療效果對病人的生理狀態(tài)有極大的依賴，例如，病人的基因型態(tài)、生理因素及環(huán)境因素等，這種生理狀態(tài)即是病人的生物代謝表型。

針對不同病人開發(fā)個人診療手段是未來醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢。藥物代謝組學(xué)即是通過分析生物代謝表型，預(yù)測藥物在體內(nèi)的代謝狀況[14]。作為開發(fā)個人診療的重要手段，藥物代謝組學(xué)認為人體代謝型態(tài)的多樣性是藥物產(chǎn)生不同療效或副作用的主要原因[15]。

Clayton TA et al.[16]對一種鎮(zhèn)痛藥——對乙酰氨基酚的代謝研究結(jié)果表明，藥物的代謝狀態(tài)、肝損傷情況及個體用藥前的生物代謝表型之間確實存在著聯(lián)系。他們發(fā)現(xiàn)在攝入對乙酰氨基酚前，個體的生物代謝表型（基于對攝入對乙酰氨基酚前個體尿液的代謝組學(xué)分析）與對乙酰氨基酚的代謝狀態(tài)有十分明確的聯(lián)系。如果人體分泌相對較多的對甲酚-O-硫酸，則在攝入對乙酰氨基酚后，會分泌相對較少的對乙酰氨基酚-O-硫酸及相對較多的對乙酰氨基酚-O-葡萄糖苷酸。這是因為對甲酚及對乙酰氨基酚都是芳香酚化合物，其在結(jié)構(gòu)上類似，因此有競爭硫酸的作用?？梢韵胂?，如果在膳食中缺少含硫氨基酸以及體內(nèi)對甲酚分泌較多，則在攝入對乙酰氨基酚后就有可能產(chǎn)生對這種藥物的中毒反應(yīng)[17-18]。因此，這一研究為藥物代謝組學(xué)在人體中的有效應(yīng)用提供了證據(jù)，為開發(fā)個人診療邁出了實質(zhì)性的一步。

然而，用藥前的生物代謝表型似乎并不能充分預(yù)測藥物的代謝情況。另一項獨立的研究分析了58名健康志愿者接受對乙酰氨基酚治療的情況。研究采用丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）及伽馬谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）作為肝損傷指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)用藥前的尿液代謝概況并不能預(yù)測肝損傷情況。通過分析用藥前后尿液代謝概況的差異對預(yù)測肝損傷卻十分有效。對不同時期的生物代謝表型進行分析可有效的預(yù)測藥物副作用的發(fā)生，為預(yù)防和治療藥物副作用提供依據(jù)。

人體腸道的微生物菌群是影響生物代謝表型的重要因素。給無菌（Germ-free）大鼠攝入大豆異黃酮后，并不能在其尿液中檢測到有藥物活性的大豆異黃酮代謝物，而在大鼠中接種可產(chǎn)生雌馬酚的人體腸道菌群后在其尿液中檢測出了這些有活性的代謝物。

作為常用的免疫抑制藥物，他克莫司是肝臟及腎臟移植患者的首選。但是，這種藥物的治療指數(shù)范圍狹隘，并且產(chǎn)生的個體差異很大。Phapale et al[19]。通過分析在用藥前4個個體尿液的代謝概況，發(fā)現(xiàn)個體的生物代謝表型對預(yù)測他克莫司的代謝十分有效，這對他克莫司在臨床上的用量具有指導(dǎo)意義。

3.2 在營養(yǎng)基因組學(xué)中的應(yīng)用

傳統(tǒng)營養(yǎng)學(xué)旨在了解營養(yǎng)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，研究其對人體的營養(yǎng)效果[20]。這類研究主要集中在對營養(yǎng)物質(zhì)的分析上，而對其與人體的相互作用缺乏考慮。所有人有一個平均的膳食需求是大多數(shù)營養(yǎng)學(xué)研究的前提假設(shè)，這些研究并不依據(jù)不同的營養(yǎng)需求將人群進行分類。因此，當(dāng)人群的營養(yǎng)需求差異顯著時，這類營養(yǎng)學(xué)研究結(jié)果就會失效[26]。因此，傳統(tǒng)營養(yǎng)學(xué)所面臨的問題日益明顯，相同營養(yǎng)膳食在不同個體中的效果不盡相同，功能性食品在一些人群中也不能發(fā)揮療效。研究營養(yǎng)物質(zhì)對生物體代謝的影響以及進一步研究營養(yǎng)物質(zhì)對個體的影響成了現(xiàn)代營養(yǎng)學(xué)的重要任務(wù)。營養(yǎng)基因組學(xué)以個體差異為前提，研究膳食及營養(yǎng)干擾對代謝系統(tǒng)的影響[21]。

雖然人類的基因都相差無幾，但基因中的密碼子序列卻存在差異，在超過1%的人群中存在大于一千萬個單核苷酸突變[22]。一些常見的單核苷酸突變在至少一半的人群中存在5%的概率。因此，分析基因中的單核苷酸突變是營養(yǎng)基因組學(xué)的研究手段之一。

5，10-甲基四氫葉酸還原酶 （5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）在人體中參與了葉酸的代謝，而這種酶基因中存在的一種普遍單核苷酸突變（C677T等位基因）會導(dǎo)致酶活性的降低。在攜帶這種純合子基因人群的血漿中，半胱氨酸的含量會很高，因此，這類人群需要攝入足量的葉酸來降低血漿中半胱氨酸的濃度[23]。在低膽堿膳食下，攜帶單核苷酸突變 （MTHFD1-G1958A）的絕經(jīng)前婦女比非攜帶人群更容易產(chǎn)生膽堿缺乏癥狀[24]，且低膽堿的膳食更容易使這類人產(chǎn)生功能紊亂或損傷[25]。

作為一種硒蛋白，硒蛋白P（Selenoprotein P，SePP）有轉(zhuǎn)運及抗氧化的作用，其在體內(nèi)兩種存在形式的蛋白相對分子質(zhì)量分別為5×104和6×104。Méplan et al.通過考慮SEPP-1基因上的單核苷酸突變，研究了硒膳食補充與這兩種亞型的SePP蛋白在人體內(nèi)豐度之間的關(guān)系。實驗以健康志愿者、結(jié)腸癌患者及對照人群為研究對象，收集他們在攝入硒前后的血漿，并用免疫印跡（Western Blot，WB）研究血漿中兩種亞型SePP蛋白的含量。結(jié)果顯示，在健康人群中，兩種亞型SePP蛋白的豐度與SEPP基因中單核苷酸突變有關(guān)，但這種關(guān)聯(lián)卻不存在與硒攝入之后；在大腸癌患者中，相對分子質(zhì)量為6×104的SePP亞型蛋白含量相對較少[26]。因此，研究者認為，相對分子質(zhì)量為6×104的亞型蛋白有利與減少大腸癌的發(fā)生，并且硒對于預(yù)防癌癥有一定作用。

4 展望

每個生物體是不是都有自己獨特的生物代謝表型，生物代謝表型是否存在，Michael Assfalg，et al[27]。對不同人在不同時間的尿液進行NMR分析后發(fā)現(xiàn)，在個人的代謝圖譜中存在著一些特殊的不變的特征，這些特征可以指向個人，因此個人的生物代謝表型確實存在。

生物代謝表型為個人治療提供了很好的研究方向，并且生物代謝表型的應(yīng)用可以更加廣泛。比如說，目前黃曲霉毒素B1（AFB1）的毒理研究主要有兩個重要問題有待解決：1）為什么雄性大鼠對AFB1的敏感性比雌性的大？2）為什么肝臟的毒性比腎臟的大？生物代謝表型就提供了很好的思路：可以針對性別差異，對雄性及雌性大鼠建立生物代謝表型（比如，雄性大鼠的生物代謝表型為M，雌性為F），再給雄性及雌性大鼠攝入AFB1，建立對應(yīng)的生物代謝表型（比如，攝入AFB1的雄性大鼠的生物代謝表型MO，攝入AF的雌性大鼠的生物代謝表型為FO），AFB1對雄性大鼠的影響則表現(xiàn)在MO-M上，AF對雌性大鼠的影響則表現(xiàn)在FO-F上。比較MO-M與FO-F的差異，也許可以為找出反應(yīng)性別差異的代謝物，為進一步的研究提供方向。另一條思路是：大鼠在攝入AFB1后，由于個體的差異，每個大鼠表現(xiàn)出的腎毒性程度是有輕有重的。針對腎毒性的輕重，對大鼠建立生物代謝表型（比如，腎毒性重的生物代謝表型為H，輕的為L），對比H與L的差異，可以嘗試找出反應(yīng)腎損傷差異的代謝物。

生物代謝表型為整合生物體的代謝信息提供了很好的模型。也許在將來可以將生物代謝表型與基因型態(tài)、蛋白水平的表達及轉(zhuǎn)錄水平的表達相結(jié)合，這種有機的結(jié)合為系統(tǒng)生物學(xué)的進一步發(fā)展提供研究基礎(chǔ)，也許可以促使生物學(xué)研究邁出一大步。

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Review on Metabotype

Metabotype concept has been widely used in pharmacometabonomics and nutrigenomics，which also provides a new bioanalytical territory for personalized treatment.Different from the metabolic phenotype，metabotype has a clear definition.Metabotype is mainly determined by the genome，the intestinal flora，environment and the intakes，which can be described by four criteria，i. e.，metabolites，their concentrations，their ratios and the metabolic profiles.The model established via the four criteria，which is useful in the biological field，was applied to study Aflatoxins B1 in this paper，providing a new perspective for its application.

metabotype，pharmacometabonomics，nutrigenomics，Aflatoxins B1

Q 591.1

A

1673—1689（2015）07—0673—06

2014-09-07

國家自然科學(xué)基金項目（81172655）；廣東省高等學(xué)校高層次人才項目（2011-128）。

周小偉（1986—），男，江西吉安人，助教，主要從事食品營養(yǎng)與衛(wèi)生研究。E-mail：zxwqub@163.com

*通信作者：郭紅輝（1977—），男，河南西華人，教授，主要從事食品營養(yǎng)與衛(wèi)生研究。E-mail：guohh1999@126.com