中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化研究進(jìn)展

隆 鵬，曹文富，唐書娟

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院2012級碩士研究生，重慶400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶400042；3.重慶市中醫(yī)院耳鼻喉科，重慶400021）

肝纖維化主要是指各種致病因子所致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，導(dǎo)致肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積的一種病理過程，多因酒精性肝炎﹑病毒性肝炎﹑血吸蟲性肝病﹑脂肪肝等多種慢性肝病未經(jīng)治愈發(fā)展所致，具有病情重﹑病程長﹑易發(fā)展為肝硬化等諸多特點(diǎn)。病理進(jìn)程主要為慢性肝病→肝纖維化→肝硬化→肝癌。筆者現(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外研究資料，從西醫(yī)﹑中醫(yī)﹑中西醫(yī)結(jié)合三方面綜述肝纖維化的實(shí)驗(yàn)與臨床研究進(jìn)展如下。

1 肝纖維化發(fā)病機(jī)制

肝纖維化﹑肝硬化屬于一種持續(xù)性的疾病綜合征，特征是肝膠原與其他基質(zhì)蛋白增高，使肝功能下降，肝臟結(jié)構(gòu)紊亂。肝纖維化是肝臟對慢性反復(fù)損傷的一種持續(xù)性損傷修復(fù)反應(yīng)，這種反應(yīng)是損傷（包括炎癥）與修復(fù)的全部過程中必需的一部分，是動態(tài)存在的，可以以瘢痕或無瘢痕的狀態(tài)來完成。大量研究資料認(rèn)為，肝組織內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）過度沉積，是肝纖維化的特征性改變，而肝星狀細(xì)胞（Hepatic stellate cells，HSC）又屬于ECM的主要來源。各種因素通過不同途徑與方式，作用于肝組織中的HSC以及纖維形成細(xì)胞，導(dǎo)致其生物學(xué)及功能改變，最終引起肝纖維化。其中，HSC的激活是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，主要體現(xiàn)在如下幾方面：

肝纖維化的形成是ECM合成與降解失衡的病理過程。在正常人的肝臟中，ECM的合成與降解處于動態(tài)平衡，HSC作為合成ECM的主要來源，當(dāng)肝臟受損之后，HSC便會激活或轉(zhuǎn)分化為肌纖維母細(xì)胞，表達(dá)平滑肌肌動蛋白（a-SMA）及細(xì)胞珠蛋白，分泌出大量ECM，且能正反饋調(diào)節(jié)肌纖維母細(xì)胞的增殖。HSC在合成ECM的同時也會分泌降解ECM的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），并分泌與MMPs結(jié)合使其失活的金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）［1］。

HSC活化屬于肝纖維化的中心環(huán)節(jié)。HSC活化分為啟動與持續(xù)兩個階段，其中，啟動階段主要是通過旁分泌機(jī)制。在肝損傷后，會導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡，凋亡小體激活庫否細(xì)胞與血小板分泌轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）﹑趨化因子﹑血小板衍生生長因子（PDGF）等細(xì)胞因子。與此同時，受損的肝細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞會釋放炎性因子與氧自由基，共同介導(dǎo)HSC轉(zhuǎn)化為肌纖維母細(xì)胞。HSC活化的持續(xù)除旁分泌以外，還與活化HSC的自分泌TGF-β等因子有關(guān)。在HSC的持續(xù)活化階段，HSC的生物學(xué)特性發(fā)生顯著改變，包括收縮功能﹑纖維形成﹑增殖﹑化學(xué)趨化性﹑視黃醇丟失﹑基質(zhì)降解﹑炎癥因子及細(xì)胞因子的釋放等，由于HSC細(xì)胞生物學(xué)特性的顯著改變，最終導(dǎo)致ECM過度沉積和肝組織纖維化。

免疫系統(tǒng)參與了肝纖維化過程。庫否細(xì)胞可通過細(xì)胞因子（主要是TGF-β1）作用，反應(yīng)性氧介質(zhì)和脂質(zhì)過氧化物刺激基質(zhì)合成﹑細(xì)胞增生﹑HSC釋放維生素A。庫否細(xì)胞可產(chǎn)生抗炎因子以及前炎性細(xì)胞因子（主要為IL-10），可通過增加膠原酶的產(chǎn)生和降低膠原合成來下調(diào)纖維化。但同時庫否細(xì)胞也會分泌MMP-9而影響HSC，MMP-9可活化TGF-β1從而刺激HSC膠原合成。在肝臟發(fā)生損傷后，白細(xì)胞歸巢入肝臟，與庫否細(xì)胞聯(lián)合，進(jìn)而產(chǎn)生可調(diào)節(jié)HSC的化合物，起到直接刺激HSC膠原合成的作用。此外，研究還表明活化的HSC上有CD40的表達(dá)，這與表達(dá)CD40的免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)。以上因素的相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放增加，進(jìn)而也增加了對肝損傷的炎性反應(yīng)［2］。

2 西醫(yī)治療

2.1 治療措施

肝纖維化的西醫(yī)治療：①治療原發(fā)病，去除病因。酒精性肝病患者，在加強(qiáng)戒酒的同時積極治療酒精肝，可使肝纖維化得到顯著改善；針對伴HCV或HBV感染的肝纖維化患者，積極進(jìn)行抗病毒治療，也可觀察到肝纖維化得到明顯抑制。此外，還有去除Wilson，s患者體內(nèi)銅沉積﹑去除血色病患者體內(nèi)鐵沉積等，及時停用可致肝損傷的藥物，也可使肝纖維化得到顯著改善。②抑制HSC活化。肝纖維化發(fā)生與肝星狀細(xì)胞（HSC）活化有明顯關(guān)系。因此，抑制HSC活化也是治療肝纖維化的有效措施。研究顯示，水飛薊賓﹑維生素E﹑硫腺苷甲硫氨酸等具有保護(hù)肝臟﹑抗氧化特性，對緩解膽管阻塞﹑酒精﹑CC14所致肝硬化有顯著作用，通過治療肝硬化便可達(dá)到抑制肝星狀細(xì)胞活性。③中和細(xì)胞反應(yīng)。HSC活化的特征包括脂質(zhì)丟失﹑獲得收縮性﹑大量增殖及產(chǎn)生膠原等，而這些特征均是由細(xì)胞因子所引起的，采用西醫(yī)藥物中和細(xì)胞反應(yīng)，便也是治療肝纖維化的方法之一。單克隆抗體和蛋白酶抑制劑等TGF-β1拮抗劑，均可治療肝纖維化，以達(dá)到阻止肝纖維化進(jìn)展的作用。④減弱炎癥與免疫反應(yīng)。IFN-α的抗炎作用具有一定的抗纖維化效果，因此可應(yīng)用環(huán)氧化酶抑制劑﹑TNF-α拮抗劑來減弱炎癥與免疫反應(yīng)，進(jìn)而獲得抗纖維化效果。⑤誘導(dǎo)HSC凋亡。通過誘導(dǎo)HSC凋亡來促進(jìn)肝纖維化的恢復(fù)，也屬于西醫(yī)臨床治療肝纖維化的有效策略。膠黏毒素可以刺激活化的HSC凋亡，進(jìn)而達(dá)到減輕肝纖維化的作用［3］。

2.2 治療前景

研究表明，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，加強(qiáng)對沉積基質(zhì)的降解，對促進(jìn)肝功能恢復(fù)有顯著效果。研究可增加基質(zhì)降解的西藥，便成為治療肝纖維化的新方向。未來還可采用降低門脈高壓藥物﹑抗炎藥物﹑抗纖維化及纖維溶解藥物治療肝纖維化。有效的靶向治療﹑非侵入性治療手段和監(jiān)測治療效果的研究，也將成為今后治療肝纖維化的主要研究方向［4］。

3 中醫(yī)治療

3.1 辨證與分型

中醫(yī)認(rèn)為，肝纖維化是濕熱疫毒之邪侵襲，羈留不去，加之情志不舒所致。病機(jī)為肝﹑脾﹑腎等功能失調(diào)，氣血津液相互博結(jié)，肝脈瘀阻。

中醫(yī)將肝纖維化主要分為瘀熱互結(jié)型，氣滯血瘀型，肝郁脾虛型，脾腎兩虛型。有將乙肝纖維化分為氣滯血瘀型﹑熱郁血瘀型﹑肝郁脾虛型，還有將肝纖維化綜合分為瘀熱互結(jié)型與非瘀熱互結(jié)型。不過，瘀血阻絡(luò)已成為普遍認(rèn)同的肝纖維化的病理基礎(chǔ)。

3.2 中藥治療

單味中藥治療。①柴胡。柴胡可通過自身抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，實(shí)現(xiàn)對肝纖維化機(jī)制的干預(yù)。柴胡可通過抗炎作用減少肝星狀細(xì)胞﹑肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及枯否氏細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)，以阻止這些細(xì)胞在肝纖維化過程的啟動及加劇作用。柴胡還可抑制星狀細(xì)胞激活，進(jìn)而發(fā)揮抗纖維化作用。②丹參。對CC14及乙醇誘導(dǎo)大鼠肝纖維模型采用丹參治療，可使血清肝纖四項(xiàng)指標(biāo)水平明顯下降，且肝組織PDGF﹑TGF-β1等因子水平也明顯下降。③漢防己。漢防己甲素治療四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠，顯示透明質(zhì)酸（HA）含量﹑血清AST活性均有顯著降低，肝纖維組織增生有明顯減輕。認(rèn)為漢防己甲素治療肝纖維化可降低肝組織膠原沉積，降低血清肝纖維化指標(biāo)﹑減輕肝臟炎癥［5］。

中藥復(fù)方治療。①康氏抗肝顆粒（丹參﹑龜甲﹑鱉甲﹑黃芪﹑郁金﹑西洋參等）治療四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠，結(jié)果顯示康氏抗肝顆粒可提高血清白蛋白含量，降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶﹑谷草轉(zhuǎn)氨酶﹑透明質(zhì)酸及肝組織羥脯氨酸含量，從而減少肝纖維面積，有顯著的抗肝纖維化作用。②在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用活血化瘀﹑軟堅(jiān)散結(jié)法治療慢性乙型肝炎肝纖維，給予化肝纖沖劑（丹參﹑黃芪﹑三七﹑白芍﹑海藻﹑莪術(shù)﹑昆布等），治療3個月后，臨床癥狀﹑體征改善明顯，肝功能﹑肝纖維化指標(biāo)明顯改善。③用疏肝解郁化瘀顆粒（炙黃芪﹑莪術(shù)﹑三棱﹑川芎﹑當(dāng)歸﹑黃芩﹑枸杞子﹑柴胡﹑雞血藤﹑垂盆草等）治療慢性乙型肝炎﹑肝炎后肝硬化，結(jié)果患者肝纖維化指標(biāo)有明顯下降。李艷［6］等用益氣﹑化瘀﹑化痰﹑養(yǎng)陰中藥治療肝纖維化模型大鼠，結(jié)果單劑及合劑均能可降低大鼠肝組織TGF-1基因和蛋白表達(dá)，降低大鼠肝纖維化程度，單劑中又以養(yǎng)陰組療效最好。④研究表明，益氣化瘀化痰養(yǎng)陰中藥（黃芪﹑白術(shù)﹑川芎﹑姜黃﹑半夏﹑海藻﹑白芍﹑鱉甲）能增加大鼠肝組織內(nèi)PPARγ表達(dá)，從而減輕肝纖維化程度［7］。⑤復(fù)方木雞顆粒（核桃楸皮﹑木雞﹑山豆根﹑菟絲子等）治療慢性乙型肝炎，可明顯改善肝功能，阻止肝纖維化的進(jìn)程［8］。

3.3 治療前景

從中醫(yī)治療肝纖維化的現(xiàn)狀分析，治療前景主要體現(xiàn)在幾個方面：①中醫(yī)治療肝纖維化主要是以辨證論治為原則，但對肝纖維化的辨證分型各抒己見，缺乏規(guī)范性﹑統(tǒng)一性，一定程度上影響了中醫(yī)治療肝纖維化效果。因此，亟需聯(lián)合現(xiàn)代先進(jìn)的醫(yī)學(xué)技術(shù)，擬定科學(xué)﹑客觀﹑大眾認(rèn)同的分型標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行聯(lián)合攻關(guān)研究，為中醫(yī)治療肝纖維化提供科學(xué)依據(jù)。②我國肝纖維化主要是由慢性病毒性肝炎所引起的，應(yīng)有針對性地加強(qiáng)對病毒性肝炎后肝纖維化的聯(lián)合攻關(guān)研究。同時，由于非感染因素所致的慢性肝病發(fā)病率不斷增高，也應(yīng)成為中醫(yī)防治肝纖維化研究的重要領(lǐng)域之一。③當(dāng)前對于肝纖維化的研究多以動物實(shí)驗(yàn)為主，且長期存在著重復(fù)﹑低水平的問題，因此，應(yīng)積極開展臨床研究。

4 中西醫(yī)結(jié)合治療

中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化的臨床療效明顯優(yōu)于單用西藥或中藥治療。如用能量合劑﹑強(qiáng)力寧與抗肝纖散（白術(shù)﹑柴胡﹑丹參等）治療肝纖維化臨床療效顯著。α型基因工程干擾素和漢丹沖劑（漢防己﹑丹參﹑敗醬草等）聯(lián)合治療慢性肝炎﹑早期肝硬化有明顯作用。在調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境﹑抑制纖維蛋白對癥治療的同時結(jié)合鱉甲煎丸（鱉甲﹑大黃﹑桃仁﹑丹皮﹑半夏﹑蜂房﹑烏藥﹑葶藶子等）治療肝纖維化獲得滿意效果［9，10］。

5 小 結(jié)

近年來，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展下，雖然肝纖維化的臨床診斷與治療也取得了一定的進(jìn)展，但西醫(yī)治療肝纖維化的藥物比較匱乏，有許多問題尚待解決，中醫(yī)治療肝纖維化的優(yōu)點(diǎn)主要體現(xiàn)在多靶點(diǎn)﹑多部位﹑毒副作用小等。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化，不僅需要西藥對肝纖維化進(jìn)程進(jìn)行有效阻斷，還要充分發(fā)揮中藥抗肝纖維化的整體優(yōu)勢，才能使中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化取得顯著的效果［11］。

［1］ Vyacheslav U.Buko，Oxana Y.Lukivskaya，Elena E.Naruta，Elena B.Belоnovskaya，Horst-Dietmar Tauschel.Protective Effects of Norursodeoxycholic Acid Versus Ursodeoxycholic Acid on Thioacetamide-Induced Rat Liver Fibrosis［J］.Journal of Clinical and Experimental Hepatology，2014，2（2）：1-3.

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