高血壓與胰島素抵抗的研究現狀和進展

李 薇

(南昌市第一醫院心電圖室，南昌 330008)

高血壓與胰島素抵抗的研究現狀和進展

李 薇

(南昌市第一醫院心電圖室，南昌 330008)

高血壓； 胰島素抵抗； 研究現狀

高血壓是腦卒中、心臟疾病和腎臟疾病的主要危險因素[1-2]。2010年中國高血壓防治指南[3]顯示，我國人群高血壓仍呈增長趨勢，高血壓患者至少2億，每5個人中就有1人患高血壓。原發性高血壓，通常簡稱為高血壓，常伴有肥胖、血脂異常、心腦血管疾病及血糖異常；胰島素抵抗是上述代謝異常的共同危險因素。有學者[4]調查發現，58%的高血壓患者存在胰島素抵抗；對高血壓人群進行餐后血糖檢測，糖耐量減低人數高達6 000萬，居世界第一[5]。高血壓合并糖代謝紊亂的患者病情明顯加重，在高胰島素血癥或糖耐量減低階段，心腦血管疾病發病率增加2～3倍；高血壓合并糖代謝異常的發生率越來越高，胰島素抵抗及其與之相關的高胰島素血癥成為重要因素，被認為是關聯性的重要指標[6]。筆者就胰島素抵抗與原發性高血壓的相關基礎及臨床研究做如下綜述。

1 高胰島素血癥

胰島素抵抗是指因各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性地分泌過多胰島素產生高胰島素血癥，以維持血糖的穩定。高胰島素血癥是胰島素抵抗的主要標志。遺傳因素引起的生物信號傳導受損是胰島素抵抗產生的主要原因；環境因素中肥胖、久坐和老齡化等均可引起一系列代謝變化和細胞因子的表達異常，加重胰島素抵抗。有研究[7]顯示，多個水平的缺陷是胰島素抵抗的重要特征，包括酪氨酸激酶活性的下降、信號傳導的異常、葡萄糖轉運減少、葡萄糖磷酸化和糖原合成酶活性減弱等，雖然胰島素受體數目減少以及受體的結合能力下降均可導致胰島素抵抗，但可能均是繼發于高胰島素血癥。

高胰島素血癥往往又伴發高血壓。脂質代謝動脈血管臂是胰島素敏感組織之一，當動脈暴露于高水平及循環的胰島素時，胰島素就會通過胰島素受體或類胰島素生長因子，使動脈血管臂平滑肌細胞增生，促進粥樣硬化斑塊形成和動脈血管臂內腺苷酸環化酶的溶脂作用被抑制，兩者均可使小血管阻力增加，血壓升高。

2 血管緊張素Ⅱ

血管緊張素Ⅱ是心血管系統平衡穩定的重要活性物質，起著調節機體代謝和血液動力平衡等作用；還具有干擾胰島素信號傳遞、抑制脂肪細胞分化、降低胰島素靶組織對胰島素的敏感性、誘導抑制胰島素作用的細胞因子生成等多方面的作用，在胰島素抵抗的發生和發展中起著重要作用[8]。正常狀態下，胰島素不僅通過磷脂酰肌醇3-激酶(P13K)途徑刺激內皮細胞合成及釋放一氧化氮(NO)，產生血管舒張作用；還通過激活有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑釋放內皮縮血管肽，后者是一種有力的血管收縮因子[9]。而在胰島素抵抗產生時，通過P13K途徑轉導的胰島素信號被破壞，但是通過MAPK通路的信號仍然有效，這種不平衡使得胰島素抵抗者有更多的縮血管效應而舒血管效應降低，導致了高血壓及心血管疾病。近期研究[10-11]結果顯示，胰島素和血管緊張素Ⅱ的信號傳導通路在多個水平共享了一系列下游的效應器，并出現交叉串擾。有研究[12-13]結果顯示，對內源性血管緊張素Ⅱ的正向調控導致了鹽敏感性高血壓動物模型中內皮功能失調、血管炎癥和血管胰島素抵抗。腎素-血管緊張素系統(RAS)在心血管系統的全身及局部中都有表達。胰島素抵抗上調局部RAS反應，這對高血壓、心力衰竭及動脈粥樣硬化都有作用。血管緊張素Ⅱ損傷胰島素信號轉導途徑，通過NF-κΒ途徑產生炎癥，減少NO的利用及促進血管收縮，從而導致胰島素抵抗和血管內皮功能障礙。水楊酸類藥物具有抗炎作用，可抑制B激酶活化并降低NF-κΒ活性，顯示出修復炎性因子誘導胰島素抵抗的作用[14-15]。C-反應蛋白(CRP)是機體重要的炎性指標，是心血管病的危險因子。但是，對于高血壓病與CRP的研究尚不多見。目前，有報道[16-17]顯示，CRP從以下幾個方面影響血壓的變化：1)CRP通過內皮細胞直接參與炎癥反應，損傷內皮細胞，減弱血管舒張反應，使血管阻力增加。2)抑制NO的合成，使其舒張血管、抗血栓的作用消失。3)促進內皮細胞增生，血管阻力增加。由此可見，RAS、胰島素抵抗和炎癥的共存協同導致內皮功能紊亂、血管損傷及動脈粥樣硬化。

3 胰島素抵抗與高血壓密切聯系

胰島素抵抗與高血壓關系密切，是原發性高血壓的一個重要環節，甚至可以出現在血壓升高之前以及原發性高血壓患者的子女中，而大多數繼發性高血壓患者不存在胰島素抵抗。一般認為，高血壓的胰島素抵抗主要表現為葡萄糖的攝取和利用，其機制可能為：1) 促進Na+-K+-ATP酶的表達和激活，作用于腎臟的近曲小管和遠曲小管的上皮細胞，使鈉重吸收增加，導致鈉水潴留，使外周循環容量擴大，引起血壓增高。2)刺激主動脈內皮細胞合成和分泌內皮素(ET)，引起外周阻力增加，促進腎小管對鈉、水的重吸收；促進心肌與平滑肌增殖，引起心血管重塑；通過激活蛋白激酶(PKC)抑制P13K，阻礙一氧化氮合成酶(eNOS)，使內皮細胞合成與分泌NO受阻，從而使血管舒張作用減弱。3)胰島素可以促進血液中去甲腎上腺素濃度升高，使腎素分泌血管緊張素Ⅱ增加，刺激醛固酮產生和反應，進一步導致血容量及心輸出量增加，促進高血壓形成。4)胰島素可通過多種生長因子(血小板衍生生長因子、血管內皮生長因子)直接刺激血管平滑肌細胞增殖并促進動脈壁脂質沉積，使血壓增高。5)對跨膜交換離子有一定影響，一方面降低Ca2+-ATP酶的活性，另一方面通過細胞膜電壓依賴的鈣通道使Ca2+內流增加，致細胞內Ca2+水平增高，使血管收縮、血管阻力增加[18-19]。

4 高血壓胰島素抵抗的防治

根據美國國家高血壓預防、診斷、評價與治療聯合委員會第7次報告(JNC Ⅶ)的建議，將血壓目標值定為<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，如果患者合并糖尿病則血壓目標值定為<130/80 mmHg[20-21]。生活方式干預是高血壓最有效的非藥物治療手段，具體包括控制熱量、戒煙戒酒、適當鍛煉、降低體質量等，降低血壓的同時改善胰島素抵抗已成為治療高血壓的新舉措。有研究[22-24]證實，新型鈣通道阻滯劑(CCB)對血脂和血糖無不利影響，長期服用能使血糖和血脂下降。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張受體拮抗劑(ARB)可增加胰島素的敏感性，保護腎功能，可作為高血壓合并胰島素抵抗的首選藥。因此，目前多主張ACEI(或ARB)與CCB聯合降壓方案，降壓作用確切，對血管重構有益[25]。

胰島素抵抗已成為當前心血管疾病研究領域的一個熱點。隨著不斷深入研究，早期關注血糖及胰島素水平，掌握胰島素抵抗狀態，對于高血壓病的防治有著十分積極的意義。

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(責任編輯：周麗萍)

2014-07-09

R544.1;R587

A

1009-8194(2015)02-0102-02

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.02.044