體外受精-胚胎移植后異位妊娠的發病因素、診斷及防治(附10例分析)

體外受精-胚胎移植后異位妊娠的發病因素、診斷及防治(附10例分析)

劉萍，紀亞忠，石禮紅，周圍，謝曉東，佘立平

(上海市同濟醫院，上海200065)

摘要：目的探討體外受精-胚胎移植(IVF-ET)后異位妊娠(EP)的發病因素、有效診斷及防治方法。方法IVF-ET后發生EP的患者10例，對其臨床資料作回顧性分析。結果IVF-ET后EP發生率為1.54%(10/650)。10例EP患者中，接受IVF-ET的原因分別為輸卵管因素7例、單純配偶因素3例；助孕方式分別為常規IVF-ET7例、卵胞漿內單精子顯微注射-胚胎移植3例。10例EP患者有不同程度腹痛和(或)少許陰道流血，血β-hCG陽性，B超檢查發現附件區混合性包塊；1例B超發現宮內孕囊的同時，附件區靠近子宮角處也發現包塊，診斷為宮內外同時妊娠。10例EP患者中，7例在腹腔鏡下行患側輸卵管切除術；1例行期待治療，血β-hCG水平明顯下降后出院；1例輸卵管殘端妊娠行手術治療；1例宮內妊娠合并輸卵管殘端妊娠行手術處理宮外妊娠并于術后1周宮內胚胎停育行清宮術。結論 IVF-ET后EP的發生主要與輸卵管因素有關。血β-hCG動態觀察及B超監測有助于IVF-ET后EP的早期診斷。本病的治療以手術為主，及時處理或避免與EP有關的因素可預防IVF-ET后EP的發生。

關鍵詞：不孕；輔助生殖技術；體外受精；胚胎移植；病理性妊娠；異位妊娠

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.43.014

中圖分類號：R714.22文獻標志碼：B

收稿日期：(2015-08-18)

通信作者：紀亞忠

隨著體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術的廣泛應用,異位妊娠(EP)的發生率有增加趨勢。在自然妊娠中，EP的發生率為1%～2%，而采用輔助生殖技術(ART)助孕后EP的發生率為1%～5%[1]，特別是在IVF-ET周期，其發生率為2%～11%[2]。現對IVF-ET治療后發生EP的10例患者的臨床資料作回顧性分析，以探討本病的發病因素、診斷及防治方法。

1資料分析

2010年9月～2014年11月在上海市同濟醫院生殖中心接受IVF-ET治療后臨床妊娠者共650例，其中發生EP者10例[包括宮內外同時妊娠(HEP)1例]，IVF-ET治療后異位妊娠發生率為1.54%(10/650)。10例EP患者的年齡為25～36歲；原發不孕6例，繼發不孕4例；2例既往有3次EP病史，1例既往有1次EP病史。10例EP患者接受IVF-ET治療的原因分別為輸卵管因素7例(其中合并多囊卵巢綜合征1例、卵巢儲備功能下降及子宮內膜異位癥1例，同時配偶患無精癥1例、弱精癥2例)，單純配偶因素3例(配偶患畸精癥1例、重度少弱精癥2例)。

10例EP患者中，7例接受常規IVF-ET(其中5例移植新鮮胚胎，2例移植凍融胚胎)，3例接受卵胞漿內單精子顯微注射-胚胎移植(ICSI-ET：其中2例移植新鮮胚胎,1例移植凍融胚胎)。患者接受IVF-ET治療前，采用超長方案、長方案、短方案或微刺激方案促排卵，在B超引導下經陰道卵泡穿刺取卵，取卵術后當日起每日注射黃體酮80 mg(或雪諾同1支陰道內給藥)，并口服地屈孕酮(10 mg，3次/d)。獲取的卵細胞行常規受精或卵母細胞單精子顯微注射技術(ICSI)受精。卵子受精后培養72 h,選擇優質胚胎進行移植，移植胚胎1～2個。胚胎移植后第11～12天檢查血β-hCG，如為陽性，48 h后復查血β-hCG；胚胎移植后第28天B超檢查確認是否為臨床妊娠。證實為宮內妊娠則上述黃體支持療法持續至胚胎移植第72天。自然周期凍融胚胎移植(FET)后臨床妊娠者無需黃體支持，予促性腺激素釋放激素激動劑降調后人工周期FET臨床妊娠者黃體支持亦持續至胚胎移植后第72天。

10例EP患者接受IVF-ET后有不同程度腹痛和(或)少許陰道流血，血β-hCG陽性，B超檢查發現附件區混合性包塊；1例患者B超發現宮內孕囊的同時，附件區靠近宮角處也發現包塊。診斷為輸卵管壺腹部妊娠5例、峽部妊娠1例、間質部妊娠1例，均行患側輸卵管切除術；診斷為輸卵管殘端妊娠1例、輸卵管殘端妊娠合并宮內妊娠(HEP)1例，亦行手術治療；診斷為輸卵管妊娠1例，行期待治療，血β-hCG水平明顯下降后出院。

10例患者均接受隨訪，并再次接受IVF-ET助孕，4例成功妊娠，其中3例成功抱嬰(包括1例雙胎)、1例仍在妊娠中。

2討論

2.1IVF-ET后EP的發病因素EP的相關發病因素包括輸卵管因素、子宮內膜異位癥、授精方式、胚胎移植技術及控制性促排卵等。輸卵管因素包括既往異位妊娠史、慢性輸卵管炎、輸卵管堵塞、輸卵管積水等，是不孕癥行ART治療的主要指征，也是ART后發生EP的重要病因。崔毓桂等[3]對江蘇省人民醫院生殖中心2007年1月～2010年12月收治的4 889 例IVF-ET臨床妊娠者的相關資料進行分析，發現輸卵管因素不孕患者比非輸卵管因素患者發生EP的風險增加1.8 倍(P<0.05)。Clayton 等[4]的研究結果亦表明，輸卵管因素導致IVF-ET后EP的風險是其他因素的2倍以上。本研究10例EP患者中7例患者有輸卵管因素，其中2例IVF-ET前已行雙側輸卵管切除術，IVF-ET后發生輸卵管殘端妊娠，其中1例合并宮內妊娠。

輸卵管因素也是重復發生EP的危險因素，Monika等[5]報道，481例接受ART治療并曾經發生EP的患者再次行ART，與對照組相比，再次ART后其EP發生率顯著升高。有統計數據[6]表明，既往有EP史者再發EP幾率是總人群EP發生率的2～15倍，其原因除EP導致輸卵管損傷外，可能合并存在輸卵管炎等因素。在ART治療周期中，移植入宮腔的胚胎可能“游走”至輸卵管，正常的輸卵管及纖毛擺動可使胚胎沿著輸卵管進入宮腔，若輸卵管損傷或有慢性炎癥、積水等，可導致輸卵管功能障礙，已經進入輸卵管的胚胎無法被送回宮腔，導致EP的發生。本研究10例EP患者中3例既往有EP史，其中2例既往發生3次EP。

對于不孕癥患者，促排卵周期中雌、孕激素水平高可導致其輸卵管功能異常，這也可能是發生EP的原因[6]。在IVF-ET或ICSI-ET周期中，由于控制性超促排卵方案的應用，異常升高的卵巢激素水平使輸卵管蠕動的強度、頻率和方向發生改變，可能導致移植在宮腔的胚胎逆行至輸卵管內。Ishihara等[7]認為，卵巢刺激對子宮內膜容受性的影響將增加EP發生率。EP的發生也可能與女方卵子、染色體有關，卵子異常或染色體異常導致早期胚胎發育異常，胚胎發育異常可能引起胚胎著床延遲，胚胎與子宮內膜發育不同步而導致EP。囊胚培養有助于篩選出具有良好發育潛能的胚胎，囊胚宮腔內移植也更接近于生理狀態。

男方精子缺陷可能會引起早期胚胎發育異常，胚胎與生殖道上皮間不適當的相互作用，提高了EP的發生率。黃琴等[8]認為，ICSI-ET和FET后 EP的發生率低于IVF-ET，且二者之間無明顯差異。劉杰等[9]亦認為，新鮮胚胎移植者ICSI-ET周期的EP發生率明顯低于IVF-ET周期。這可能是采用IVF-ET的患者不孕原因多為輸卵管因素，輸卵管因素是導致EP發病率高的原因之一。本研究10例EP患者中有3例單純因男方因素行ICSI-ET(1例畸精癥，2例嚴重少弱精子癥)，樣本量少，不足以說明男方因素是發生EP的高危因素之一。

杜愛軍等[10]通過Logistic 回歸分析發現，盆腔及輸卵管病變、子宮內膜異位癥及子宮內膜異位癥術后、子宮內膜厚度≤ 7 mm 是IVF-ET 后EP 發生的危險因素。但姚紅霞等[11]認為，輸卵管炎癥、阻塞或積水者，宮外孕術后EP發生率明顯上升，而與促排卵方案、胚胎數、子宮內膜厚度、胚胎移植后黃體支持用藥劑量無明顯關系。本研究10例EP患者中，1例患者盆腔粘連嚴重，因子宮內膜異位癥3次行手術治療并切除雙側輸卵管，術后卵巢儲備功能明顯下降，用微刺激方案后獲2枚胚胎，行FET，移植前子宮內膜厚度7.7 mm，該患者發生輸卵管殘端妊娠；其余9例患者均行常規長方案促排卵，移植前子宮內膜厚度均≥8 mm。但樣本量太小，尚不能確定EP的發生與子宮內膜厚度的關系。

2.2IVF-ET后EP的診斷胚胎移植術后第11～12天，血β-hCG>5 mIU/mL，即診斷為試管嬰兒妊娠狀態；尿β-hCG一度陽性后轉陰，或血β-hCG呈下降趨勢或上升緩慢，2周后B超檢查未發現宮內孕囊，即診斷為生化妊娠。胚胎移植后第28天左右，B超檢查發現宮內孕囊，診斷為臨床宮內妊娠；B超檢查見宮內外同時有孕囊，診斷為HEP；B超檢查證實宮內未見孕囊，宮外見孕囊或混合性包塊，診斷為EP。

在IVF-ET后出現EP的患者中，絕大多數孕早期無癥狀，給診斷帶來很大困難。到目前為止，陰道B超檢查是診斷EP的一種較好選擇，患者接受ART助孕后，確定已妊娠的，必須在胚胎移植后第28天常規行陰道B超檢查，如宮腔內孕囊數與移植胚胎數不相符，應仔細檢查雙側附件及宮頸、宮角處是否有異常，以便早期發現EP。陰道超聲檢查通常在末次月經后5周左右(胚胎移植后第23天)就能見到妊娠囊，其作為EP輔助診斷手段是非常重要的。

2.3IVF-ET后EP的治療對IVF-ET后EP，在制定治療方案時，要同時考慮EP發生的部位。有明顯出血癥狀者和妊娠發生在輸卵管靠近子宮角部、間質部常需手術治療。手術時無需考慮保留輸卵管功能，可行雙側輸卵管結扎或切除，以減少再次IVF-ET后EP的發生，但雙側輸卵管切除術并不能完全防止再次EP的發生，還可能發生輸卵管殘端妊娠及宮角妊娠。Dumesic等[12]報道1例雙側輸卵管切除術后發生間質部妊娠，早期即破裂而導致嚴重后果。本研究中2例患者IVF-ET前切除雙側輸卵管，其中1例IVF-ET后發生輸卵管殘端妊娠，另外1例IVF-ET后發生宮內妊娠合并輸卵管殘端妊娠，2例均因早期監測而得到及時診斷及治療。

IVF-ET后發生HEP的患者，如有強烈繼續妊娠的愿望，就要有效處理宮外妊娠，同時盡量減少對子宮的刺激以免誘發宮內妊娠流產。其最佳處理方法仍為腹腔鏡手術，術中視情況而定，如果健側輸卵管柔軟走行正常，可以保留；如果有較嚴重積水則行輸卵管切除術；如果是慢性炎癥導致的輸卵管改變，可僅行輸卵管結扎術，這樣可以保證正常的卵巢血供，不至于影響卵巢功能。腹腔鏡手術視野開闊，可有效分離盆腔粘連，防止再次發生EP。另外，腹腔鏡手術對子宮刺激小，手術時間短，術后無需鎮痛，有益于宮內妊娠的維持。還有一種微創手術治療早期未破裂型HEP，即經陰道B超引導行后穹窿穿刺處理宮外孕囊，但需在陰道超聲檢查孕囊清晰可見時，由經驗豐富的醫生操作，穿刺的同時需做好急診手術的準備。術后繼續密切監測病情變化，以防穿刺點出血或EP病灶破裂。單純穿刺抽吸對宮內孕囊影響最小，但因其不能抑制滋養細胞繼續生長，治療可能失敗，故往往需同時注入殺胚藥物。

2.4IVF-ET后EP的預防既往EP病史、輸卵管手術史、輸卵管積水、輸卵管堵塞、輸卵管炎癥等都是EP 的發病因素，此類患者應早期加強監測，爭取早期診斷、及時處理。在IVF-ET前，先做輸卵管碘油造影了解輸卵管情況，對異常輸卵管進行結扎術可能會減少EP的發生，但切除輸卵管有可能會影響取卵率，需慎重。輸卵管積水一方面對胚胎具有毒性作用，影響子宮內膜對胚胎的容受性，降低IVF-ET周期中的胚胎種植率；另一方面因輸卵管管腔增粗，胚胎容易游入輸卵管，導致EP的發生。輸卵管積水患者可先做輸卵管近端結扎、遠端造口引流術，術中盡可能在子宮與輸卵管交界處結扎，以免與宮腔相通的殘余輸卵管發生EP，特別是對IVF-ET前發生過EP的患者更要注意預防EP的再次發生。

有EP高危因素的患者，IVF-ET后需密切觀察其血β-HCG的絕對值和動態變化，胚胎移植后第28 天仔細行陰道B超檢查。B超檢查宮內探及孕囊的時，還需仔細探查雙側附件，排除HEP和雙側輸卵管同時EP。由于宮外孕囊的發育常落后于宮內孕囊，早期B超檢查容易漏診，且在取卵后殘留繼續增大的多個黃素化卵泡及不同程度卵巢過度刺激綜合征引起的少量腹水，導致HEP超聲聲像圖不典型。所以，對于高度懷疑EP，尤其合并高危因素者應加強B超的動態監測。ART實施中促排卵藥物的使用(改變了患者體內的內分泌水平)以及胚胎移植個數、移植液量、注射壓力、移植管深度均為發生EP的因素。因此，應嚴格執行胚胎移植技術規范，以預防EP的發生。

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