替格瑞洛聯合西洛他唑在ACS患者PCI術后抗血小板治療中的應用

陳曦，張海洋，孔繁亮，吳同果(暨南大學附屬珠海醫院、珠海市人民醫院，廣東珠海59000;暨南大學附屬紅會醫院，廣州市紅十字會醫院)

替格瑞洛聯合西洛他唑在ACS患者PCI術后抗血小板治療中的應用

陳曦1，張海洋2，孔繁亮2，吳同果2
(1暨南大學附屬珠海醫院、珠海市人民醫院，廣東珠海519000;2暨南大學附屬紅會醫院，廣州市紅十字會醫院)

摘要:目的探討替格瑞洛聯合西洛他唑治療氯吡格雷抵抗且不能耐受阿司匹林的急性冠脈綜合征(ACS)的療效與安全性。方法選擇行經皮冠狀動脈介入(PCI)治療且置入藥物洗脫支架并存在氯吡格雷抵抗的ACS患者86例，均給予替格瑞洛代替治療。根據患者能否耐受阿司匹林分為阿司匹林組(n=51)和西洛他唑組(n=35)。分別于用藥7、14 d時采用全血電阻抗法檢測患者的血小板聚集程度，術后隨訪3個月，觀察兩組血小板聚集程度及主要不良心血管事件(MACE)、呼吸困難的發生情況。結果7、14 d時阿司匹林組花生四烯酸誘導的血小板聚集程度均顯著低于西洛他唑組(P均＜0.01)。兩組MACE和呼吸困難的發生率比較差異均無統計學意義，西洛他唑組出血事件發生率顯著低于阿司匹林組(P=0.01)。結論氯吡格雷抵抗及不能耐受阿司匹林抗血小板治療的ACS患者PCI術后采用替格瑞洛聯合西洛他唑代替治療均安全有效。

關鍵詞:替格瑞洛;西洛他唑;急性冠脈綜合征;血小板聚集

經皮冠狀動脈介入(PCI)是急性冠脈綜合征(ACS)患者冠脈血流重建的最佳治療方法，阿司匹林聯合氯吡格雷是抗血小板治療的基礎。然而部分患者存在氯吡格雷抵抗，易形成冠脈內急性及亞急性血栓，尤其是支架相關血栓形成，導致心血管事件發生率、病死率增加［1，2］。而阿司匹林易致消化道出血，合并消化性潰瘍的患者不能耐受，即使聯用質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑仍會增加消化道出血風險。替格瑞洛為新一代P2Y12受體阻滯劑，與氯吡格雷相比，治療的相對風險進一步降低［3］。西洛他唑具有抗血小板聚集、抑制血管內膜病理性增殖等作用，能使PCI術后患者獲益［4，5］。本研究觀察了替格瑞洛與西洛他唑聯合抗血小板治療的療效及安全性?，F報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2013年11月～2014年6月暨南大學附屬紅會醫院收治的行PCI治療且存在氯吡格雷抵抗或氯吡格雷低反應ACS患者86例，男68例、女24例，年齡(67.3±12.3)歲。其中急性ST段抬高型心肌梗死44例(STEMI)，急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI) 12例，不穩定型心絞痛(UA) 30例。入選標準: ACS患者PCI術前常規服用氯吡格雷3 d后，采用全血電阻抗法(WBIA)檢測二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集率，將血小板聚集功能抑制率＜30%或血小板聚集率≥70%定義為氯吡格雷抵抗或對氯吡格雷低反應［6］;長期服用氯吡格雷的ACS患者的血小板聚集率超過正常人標準(ADP誘導6～14 Ohms，膠原誘導15～31 Ohms)。排除標準:2個月內曾行冠狀動脈搭橋術、6個月內曾行PCI治療;正在服用替格瑞洛或普拉格雷;過去1周內使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑以及抗凝治療;溶栓治療;嚴重肝功能不全、肝硬化病史、凝血功能異常;肺疾病史;嚴重的未控制的高血壓(SBP≥180 mmHg) ; 6周內有大手術或嚴重創傷史、6個月內有出血性腦卒中史以及6個月內有消化道出血史;妊娠; PLT＜100× 109/L，Hb＜10 g/L;失訪患者。既往服用阿司匹林致上消化道出血、有消化道潰瘍史、服用阿司匹林導致嚴重消化道反應(如嘔吐、上腹部疼痛)以及有G-6-PD缺乏病史者35例納入西洛他唑組，其余51例繼續服用阿司匹林，納入阿司匹林組。兩組年齡、性別、合并高血壓病、糖尿病、腎功能不全及吸煙等情況具有可比性。

1.2治療方法兩組均行PCI術，植入藥物洗脫支架(DES)。均于PCI術前即刻給予替格瑞洛負荷量180 mg頓服、術后給予標準劑量90 mg、2次/d口服;阿司匹林組給予阿司匹林100 mg、1次/d口服，西洛他唑組給予西洛他唑100 mg、2次/d口服。兩組其他用藥按ACS指南治療，合并高血壓者首選血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯合β受體阻滯劑治療，合并糖尿病患者首選胰島素治療，患者血壓、血糖控制均達標，用藥情況具有可比性。

1.3觀察指標患者于更換服用替格瑞洛后7、14 d采用WBIA檢測血小板聚集程度。應用美國CHRONOLOG 590-2D血小板分析儀，誘導劑為花生四烯酸(AA，終濃度10 μmol/L)及膠原(COL，終濃度2 μmol/L)。抽血后3 h內完成檢測。隨訪3個月，比較兩組血小板聚集程度及主要不良心血管事件(MACE，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死或再梗死、復發性心絞痛、心功能惡化、靶血管再次血運重建、腦卒中等)發生情況。依據心肌梗死溶栓治療臨床試驗(TIMI)出血分級標準［10］:主要出血:顱內出血或臨床可見出血，Hb下降≥5 g/dL;小出血:臨床可見出血，Hb下降3～5 g/dL;輕微出血:臨床可見出血，Hb下降＜3 g/dL。依據PLATO研究對替格瑞洛引起的呼吸困難程度進行分層，重度:呼吸困難導致正常體力活動無法完成;中度:可耐受但影響正常體力活動的呼吸困難;輕度:感覺輕微呼吸困難，易耐受，不影響正常活動。

1.4統計學方法采用SPSS19.0統計軟件，正態分布的計量資料以珋x±s表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，非正態分布采用中位數表示，采用秩和檢驗;計數資料以率表示，用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1治療后兩組血小板聚集程度用藥后7、14 d，阿司匹林組AA誘導的血小板聚集程度均較西洛他唑組偏低(P均＜0.01)，兩組COL誘導的血小板聚集程度比較差異均無統計學意義。見表1。

表1　兩組血小板聚集程度比較(±s)

注:與阿司匹林組比較，*P＜0.01。

組別　n 血小板聚集程度AA　COL阿司匹林組51 7 d　0.09±0.13　13.28±4.71 14 d　0.45±0.21　14.59±5.01西洛他唑組　35 7 d　1.56±1.86*　13.14±4.32 14 d　1.73±1.79*13.04±4.66

2.2兩組MACE、出血及呼吸困難時間發生情況

短期隨訪3個月，兩組均無靶血管再次血運重建，阿司匹林組發生MACE16例、出血13例、呼吸困難4例，西洛他唑組分別為8、3、2例，兩組MACE、呼吸困難發生率比較，P＞0.05，西洛他唑組出血事件發生率低于阿司匹林組(P＜0.05)。見表2。

3　討論

目前我國冠心病PCI術后患者仍以阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療為主，氯吡格雷抵抗和阿司匹林致消化道出血等仍是臨床中需要解決的問題。替格瑞洛是一種新型口服、可逆、無需經過肝臟生物轉化作用、起效更快的ADP受體P2Y12拮抗劑。2012年美國心臟病學會基金會和美國心臟協會不穩定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死治療指南推薦替格瑞洛可作為氯吡格雷的替代藥物(推薦級別Ⅰb)［8］。消化道出血是ACS患者預后不良的重要影響因素，冠心病患者服用阿司匹林致消化道出血是臨床常見的問題。西洛他唑主要通過抑制磷酸二酯酶Ⅲ的活性及腺苷的再攝取，發揮抗血小板聚集、抑制血管內膜病理性增殖等多種藥理作用，用于PCI術后患者可獲得滿意效果。

我們前期研究證實，西洛他唑聯合氯吡格雷與阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板聚集的效果差異無統計學意義，同時也能降低出血風險［9］。本研究顯示，給予氯吡格雷抵抗患者替格瑞洛聯合阿司匹林、替格瑞洛聯合西洛他唑，在血小板聚集抑制方面，阿司匹林組AA誘導的血小板聚集程度較西洛他唑作用明顯，但后期隨訪發現兩組療效無明顯差異。兩組均無心源性死亡和靶血管再次血運重建治療，兩組MACE發生率比較差異均無統計學意義。替格瑞洛誘發呼吸困難的機制可能與替格瑞洛抑制紅細胞再攝取腺苷以及作為三磷酸腺苷類似物有刺激支氣管的作用有關。兩組呼吸困難事件發生率比較差異無統計學意義，對呼吸困難、心率減慢等藥物不良反應仍需更大規模的臨床實驗驗證。西洛他唑組總出血事件發生率低于阿司匹林組，這一結果與阿司匹林組抑制血小板聚集程度較西洛他唑組作用更為明顯的結果相關。兩組隨訪期間未發現顱內出血，出血患者多為皮膚黏膜自發紫癜或瘀斑，少數患者鼻出血，但不影響繼續治療。因此替格瑞洛聯合阿司匹林抗血小板治療時應注意控制阿司匹林的劑量，減少出血事件發生。

綜上所述，ACS患者在服用替格瑞洛的基礎上聯合阿司匹林和西洛他唑是安全的，對于不能耐受阿司匹林患者可選擇西洛他唑代替治療。

參考文獻:

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［9］張海洋，趙強，吳同果，等.西洛他唑治療不能耐受阿司匹林的急性冠狀動脈綜合征患者的療效與安全性［J］.中華臨床醫師雜志(電子版)，2013，11(21) : 9538-9541.

(收稿日期:2015-01-23)

通信作者:吳同果

基金項目:廣東省產業技術研究與開發資金計劃(2010B080702010)。

文章編號:1002-266X(2015)18-0043-03

文獻標志碼:B

中圖分類號:R541.4

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.18.015