t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21)急性早幼粒細(xì)胞性白血病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

孫明，劉琳，路明(淄博市臨淄區(qū)人民醫(yī)院，山東淄博255400)

t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21)急性早幼粒細(xì)胞性白血病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

孫明，劉琳，路明
(淄博市臨淄區(qū)人民醫(yī)院，山東淄博255400)

摘要:目的分析t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21)急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的診斷及治療。方法報告1例t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21) APL患者的診斷及治療情況。結(jié)果患者女，27歲，因發(fā)熱20余天、牙齦出血3 d入院。入院檢查: WBC 4.41×109/L，骨髓早幼粒細(xì)胞占85.5%，細(xì)胞核規(guī)則，Auer's小體多見。染色體核型: 46，XY，t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21)。給予全反式維甲酸、亞砷酸治療，以及4個周期IA方案(去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷)化療。查PML/RARa融合基因陰性，染色體未見異常，療效評估為完全緩解。結(jié)論t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21) APL根據(jù)臨床癥狀、體征及染色體等檢查可明確診斷，ATRA、ATO雙向誘導(dǎo)聯(lián)合含蒽環(huán)類藥物化療效果好。

關(guān)鍵詞:急性白血病;易位;遺傳;抗腫瘤藥物;化學(xué)治療

急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)是血液系統(tǒng)惡性疾病［1，2］，約90%的患者具有高度特異性的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志，如t(15; 17)(q22; q21)［3］。具有單純t(15; 17)(q22; q21)的APL患者對全反式維甲酸(ATRA)、亞砷酸(ATO)治療反應(yīng)好，完全緩解(CR)率高，5年生存率達(dá)80%以上［4］。但5%～10%的APL患者伴非t(15; 17)的其他細(xì)胞遺傳學(xué)異常，如t(5; 17)(NPM/RARa)、t(11; 17)(PLZF/RARa)，這兩種類型的APL對ATRA耐藥，預(yù)后差［5］。2013年7月19日我們收治1例t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21) APL患者，治療效果較好。現(xiàn)報告如下。

1　病例資料

患者女，27歲，因發(fā)熱20余天、牙齦出血3 d，于2013年7月19日入院。入院查體:貧血貌，胸腹部皮膚散在出血點，淺表淋巴結(jié)無腫大，肝脾未腫大。入院后血常規(guī): WBC 4.41×109/L，Hb 65.0 g/L，PLT 9.0×109/L。凝血五項: D二聚體21.45 mg/L，余未見異常。骨髓形態(tài)學(xué):粒系增生極度活躍，以異常早幼粒細(xì)胞為主(85.5%)，胞質(zhì)顆粒致密粗大，Auer's小體多見。外周血早幼粒細(xì)胞30%。免疫組化:過氧化物酶(POX)染色強陽性，CD117陽性細(xì)胞占有核細(xì)胞總數(shù)53.4%。染色體核型: 46，XY，t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21)。PML/RARa/ABL融合基因占24.05%。臨床診斷:伴t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21)易位的APL。7月23日給予雙誘導(dǎo)治療，即口服ATRA，20 mg/次，3次/d;靜滴ATO，10 mg/次，1次/d。每日復(fù)查血常規(guī)，WBC進(jìn)行性升高。7月28日WBC 33.69×109/L，口服羥基脲(1.0 g/次，2次/d)治療，效果欠佳; 8月8日WBC 73.06×109/L，同時給予柔紅霉素(20 mg/d×6 d)化療，8月10、15、19日WBC分別為40.5×109/L、6.2×109/L、2.12×109/L。7月30日、8月3日、8月12日復(fù)查外周血象，早幼粒細(xì)胞占40%、30%、0。8月19日停用ATO，繼續(xù)應(yīng)用ATRA。8月20日復(fù)查骨髓象，早幼粒細(xì)胞占1%。給予4周期IA方案(去甲氧柔紅霉素10 mg第1～3天、阿糖胞苷200 mg第1～7天，21 d為1周期)化療后，復(fù)查PML/RARa融合基因陰性，染色體未見異常，療效評估為CR［15］。化療前后骨髓細(xì)胞形態(tài)見插頁Ⅴ圖17。

2　討論

研究發(fā)現(xiàn)，染色體t(15; 17)導(dǎo)致PML/RARa融合基因形成是APL發(fā)病的主要原因之一，而PML/RARa融合基因是ATRA、ATO治療的共同作用靶點［6］。研究發(fā)現(xiàn)，ATRA聯(lián)合ATO治療APL具有協(xié)同作用，雖然不能在目前標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高CR率，但可以提高緩解質(zhì)量，如縮短達(dá)CR時間、獲得更低的微量殘留水平，并降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率［7］。在雙誘導(dǎo)治療過程中，目前存在爭議較大的不良預(yù)后因素為細(xì)胞形態(tài)及分子生物學(xué)類型［8］。Tarkanyi等［9］報道，粗顆粒和細(xì)顆粒ALP患者初診時WBC、PLT、WBC最高值及持續(xù)時間、DIC發(fā)生率等差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，細(xì)顆粒ALP患者達(dá)CR時間明顯延長，但早期病死率、CR率兩者無明顯差異;提示細(xì)顆粒患者病情兇險，但給予恰當(dāng)?shù)奶幹茫缙诳色@得與粗顆粒患者相同的CR率［10］。文獻(xiàn)報道，融合基因S(+ )型比融合基因L(+ )型ALP患者預(yù)后差，融合基因S(+ )型主要通過影響誘導(dǎo)治療中高WBC、高DIC發(fā)生率、延長達(dá)CR時間以降低CR率，是不良預(yù)后因素之一［11］。

Shen等［12］研究發(fā)現(xiàn)，臨床上一些難治/復(fù)發(fā)APL與t(15; 17)的克隆性分子遺傳學(xué)相關(guān)，與附加細(xì)胞遺傳學(xué)異常無相關(guān)性。在其他血液病中，包括除APL外其他類型的急性髓系白血病中，附加染色體異常是一個重要的不利預(yù)后因素;因此，具有變異易位及附加染色體異常的APL患者往往預(yù)后較差［13］。但在誘導(dǎo)治療療效分析中，聯(lián)合誘導(dǎo)治療并未提示附加及復(fù)雜核型為預(yù)后不良因素［14］。其原因可能為:①附加核型及附加染色體異常通過影響復(fù)發(fā)率來影響長期生存;②附加核型確實影響短期療效，但ATO聯(lián)合ATRA誘導(dǎo)治療抵消了附加染色體異常及復(fù)雜核型這一不良預(yù)后因素［15］，但此論點尚需證實。

既往研究證實，ATRA進(jìn)入白血病細(xì)胞核后，與其直接受體RARa結(jié)合，而RARa作為核轉(zhuǎn)錄因子激活其下游基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而激活C/EBPβ、抑制cmyc，誘導(dǎo)一系列下游基因的改變，從而啟動細(xì)胞分化過程，升高WBC。ATO通過何種機制靶向作用于PMLRARa融合基因，尚不明確。但有研究表明，ATO與ATRA雙誘導(dǎo)治療的協(xié)同作用，促進(jìn)對ATRA耐藥的急性早幼粒白血病細(xì)胞分化。在誘導(dǎo)分化后，WBC可明顯升高。臨床上通常使用細(xì)胞毒性藥物來降低WBC，如羥基脲、阿糖胞苷等，以防止維甲酸分化綜合征的發(fā)生。本例雖給予羥基脲降低WBC治療，但療效欠佳;及時給予含蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療后，血液學(xué)完全緩解。本例羥基脲降WBC效果欠佳的原因，考慮主要為具有附加染色體核型白血病細(xì)胞經(jīng)ATO與ATRA雙誘導(dǎo)后，分化為成熟細(xì)胞，對羥基脲治療敏感性欠佳，但確切機制有待進(jìn)一步研究。

總之，t(5; 17)(q13; q24)、t(15; 17)(q22; q21) APL根據(jù)骨髓、染色體等檢查可明確診斷，ATRA、ATO雙向誘導(dǎo)聯(lián)合含蒽環(huán)類藥物化療，可取得良好療效，但還需大量實驗及臨床資料支持。

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(收稿日期:2014-10-25)

文章編號:1002-266X(2015) 20-0089-02

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:B

中圖分類號:R733.71

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.20.037