彌漫性軸索損傷的診斷和治療進展

牛德營，高康，王志興，翟乃池

(濱州醫學院附屬淄博市中心醫院，山東淄博255036)

彌漫性軸索損傷(DAI)是顱腦損傷的一種重要形式，主要發生于大腦灰、白質交界處、左右大腦半球之間的胼胝體和大腦與小腦之間的腦干上端［1］;其基本病理表現為神經軸索彌漫性損傷、胼胝體及上腦干背側局灶性損傷，即DAI三聯征［2］。DAI患者最突出的臨床特點是傷后原發性昏迷，表現為去大腦強直或去皮層強直，意識恢復較慢［3～5］。研究顯示，重型顱腦損傷患者中DAI占20%，顱腦死亡患者中DAI占29% ～43%［2］。由于缺乏特異性的早期診斷方法和治療手段，目前DAI的致殘率和病死率都很高。近年來，隨著診斷技術和方法的不斷改進，DAI的診斷取得了明顯進步;一些特異性作用于DAI病理生理過程的藥物也應用于臨床。現將DAI的診斷和治療進展綜述如下。

1 DAI的發病機制

DAI可分為原發性損傷和繼發性損傷。原發性損傷是指在剪切力的作用下，腦組織中不同密度的部位產生移位，引起原發性軸索和微血管斷裂。繼發性損傷是指在傷后數小時至數十天內由創傷誘發的軸索局部變性，經過一系列復雜的病理生理學過程，漸進發展至軸索斷裂，也稱為軸索的2次切割［6］。2次切割學說認為，盡管在傷后幾小時內受損神經細胞仍能保持其結構完整性，但其細胞內部迅速發生變化，包括細胞器形態變化、細胞骨架溶解、軸漿運輸障礙等。在這些變化后，只有少量細胞可以修復其生物學功能，絕大部分細胞發生壞死［7］。研究表明，繼發性軸索損傷機制涉及一系列病生理過程，其中Ca2+介導的蛋白水解通路的激活是導致軸索斷裂的關鍵環節［8］。在有髓神經纖維中，損傷時的剪切力可造成軸膜的損傷，形成多孔結構，導致局灶性軸膜通透性變化，引起原發性Ca2+內流，細胞內Ca2+濃度升高激活鈣蛋白酶，降解微管蛋白、微管相關蛋白等細胞骨架蛋白［9］，軸膜的完整性被削弱，從而繼發持續的不可逆的通透性變化，最終導致整個損傷軸索節段改變，形成級聯放大效應［10］。

2 DAI的診斷

2.1 影像學診斷 DAI的影像學診斷方法主要包括CT和MRI。由于CT圖像不能直接顯示腦內白質纖維的損傷，所以其在DAI的診斷中具有明顯的局限性。近年來MRI技術的巨大發展使其在DAI的診斷及病情判斷方面發揮了重要作用。MRI可分為常規MRI和功能MRI。常規MRI信號特點取決于DAI是非出血性還是出血性。臨床多數DAI病灶為非出血性，T1WI呈等低信號，當合并出血灶時顯示不均，但能夠清晰區分水腫灶與出血灶［11］。T2WI對于非出血性病灶顯示明顯優于T1WI，呈高信號。流動衰減反轉恢復序列及T2WI在顯示軸索斷裂所致的腦水腫時表現為高信號。出血病灶信號取決于各時期的化學變化，可出現不同的信號改變。

廣義的功能MRI包括多種成像序列，如磁敏感加權成像(SWI)、彌散加權成像(DWI)、彌散張量成像(DTI)等。這些成像技術在臨床檢查中各具優劣勢，在DAI的診斷中可發揮優勢互補作用。① SWI是近年來發展起來的一種用于檢查組織磁場屬性的高分辨率3D梯度回波成像新技術，原理是利用血樣水平依賴效應和組織之間磁敏感性差異來成像。由于DAI損傷常呈小灶性廣泛彌漫性出血，常規MRI難以顯示針尖大小的出血灶;但對于SWI而言，血紅蛋白的代謝產物大都是順磁性物質，這些物質即使在較小濃度時依然可以利用SWI技術檢測出來，一次SWI能夠顯示出彌漫微小的出血灶，并且可明確出血灶數目、大小及位置，從而更加精確地評估DAI預后［12］。② DWI主要以組織中水分子的擴散能力不同為成像基礎，它可以反映腦組織中水分子的彌散運動程度。DWI是目前成像速度最快而且是惟一能夠在活體上檢查到水分子擴散運動受限的序列，最顯著的特點是成像速度快，不受患者煩躁情緒的影響。DWI對診斷非出血性DAI敏感性高。崔明惠等［13］研究表明，DWI對非出血性 DAI的檢出率明顯高于其他影像學方法，DWI能較常規MRI更早、更準確地顯示DAI病灶信號變化，而且DWI顯示的DAI損傷灶體積和數量與預后明顯相關。③ DTI是在DWI基礎上發展起來的MRI技術，其可通過檢測水的擴散能力實現對活體組織結構完整性和連貫性的評價，利用DTI進行的白質纖維束示蹤成像(FT)技術可以重建出白質纖維束的結構位置和走形方向［14］。FT是目前世界上惟一能在活體上進行的無創神經纖維成像技術。陳增愛等［15］研究發現，FT在神經纖維損傷病變的診斷中具有重要作用。DTI不僅可用于判斷DAI引起的白質纖維束的損害程度及范圍，而且在觀察DAI早期微觀神經病理變化方面也具有優勢［15］。

2.2 生物標記物 腦白質纖維受損后的生化級聯反應和修復反應過程中會出現多種蛋白質的變化，這些蛋白質的變化與DAI的發生緊密相關，對早期診斷 DAI及制定治療策略有重要意義［16，17］。DAI生物標記物可分為原發性損傷和繼發性損傷的生物標記物。DAI原發性損傷過程中的生物標記物主要有神經微絲(NF)的3種亞型，即輕鏈蛋白(NF-L)、中鏈蛋白、重鏈蛋白(NF-H)，以及微管相關的TAU蛋白(MAP-TAU)。NF的這3種蛋白亞基共同參與細胞骨架的建立和軸漿的運輸［13］。NF結構變化是軸索損傷最早、最有特征性的表現形式，它是軸索腫脹的始動因素。NF-L是對DAI最敏感的亞基，傷后0.5～2 h即可在腦脊液中檢測到其降解產物［18］。NF-H降解與Ca2+超載有關，其濃度與軸索損傷程度及受損神經元的數量呈正相關。DAI患者血清NF-H降解產物的濃度曲線呈雙峰狀，峰值分別出現在傷后12 h和2 d，但傷后2 d的峰值較12 h的峰值高，間接說明繼發性軸索損傷的危害更大［18，19］。MAP-TAU 是一種細胞骨架蛋白，主要分布于軸索中，參與快速順向的軸漿運輸，與微管結合穩定。DAI發生后MAP-TAU與軸索脫離，其酶解產物可以在體液中檢測到，故MAP-TAU水平變化可以間接反映軸索損傷程度［20］。

DAI繼發性損傷過程中的生物標記物主要為β-淀粉樣前體蛋白(β-APP)。β-APP是一種跨膜蛋白，主要作用為促進軸突生長和保護神經元免受興奮性氨基酸損害。正常情況下，體內β-APP表達量極少，但在軸索斷裂后，神經元合成β-APP明顯增加［21］，β-APP水平變化對 DAI的診斷具有重要價值。β-APP的銜接蛋白EF-65，其表達量在DAI后1、24 h呈雙峰曲線，其表達量的增加可以調整β-APP向神經元表面轉運和誘導β-APP累積。雖然尚缺乏DAI患者的研究數據，但EF-65 mRNA有可能成為敏感、特異的 DAI早期診斷性生物標記物［22］。

3 DAI的治療

DAI是一個漸變性的病理過程，其發病機制復雜，病情進展較快，如何制定有效的治療策略是臨床工作中的重點。DAI最終結局為軸索斷裂及神經細胞失聯，盡早干預才能最大限度保護未受損細胞，甚至促進受損細胞的功能恢復。長期以來臨床上對于DAI的治療一直缺乏特異性，效果也差強人意。近年來，研究人員發現了一些能特異性作用于DAI病理生理過程的藥物，為DAI的治療打開了新的思路。例如，鈣依賴性酶抑制劑他克莫司和環孢素A，二者屬于結合蛋白質家族的免疫抑制劑，均可以選擇性抑制鈣調神經磷酸酶的激活，阻止Ca2+介導的神經纖維變性壞死，從而發揮保護軸索的作用［23］。MDL-28170為高選擇性的肽醛類鈣蛋白酶抑制劑，動物實驗證實其可以起到保護神經胞體結構的功能［24］。胍丁胺是一種腦內合成的神經遞質，作為一種興奮性氨基酸受體拮抗劑，對NMDA受體有拮抗作用，動物實驗表明其可以促進大鼠軸索損傷的恢復;一氧化氮(NO)是人體內一種重要的細胞因子調節劑，胍丁胺為NO內源性調節劑之一，可以抑制一氧化氮合酶的功能，從而保護神經元細胞。此外，神經節苷脂、維生素D3、垂體腺苷酸環化酶激活肽等對DAI的預后也有積極的作用［25］。綜上所述，近年來DAI診斷及治療方面取得了明顯進步，但離臨床及患者預期尚遠，今后我們將從微觀研究入手，從改善DAI患者整體預后出發，進一步探索特異性的診斷及治療方法。

［1］Adams JH.Diffuse axonal injury in head injury:definition，diagnosis and grading［J］.Histopathology，1989，15(1):49.

［2］Cordobes F.Post-traumatic diffuse axonal brain injury:Analysis of 78 patients studied with computed to mography［J］.Acta Neurochirurgica，1986，81(1):27.

［3］Kelley BJ，Farkas O，Lifshitz J，et al.Traumatic axonal injury in the perisomatic domain triggers ultrarapid secondary axotomy and Wallerian degeneration［J］.Exp Neurol，2006，198(2):350-360.

［4］Yan EB，Johnstone VP，Alwis DS，et al.Characterising effects of impact velocity on brain and behaviour in a model of diffuse traumatic axonal injury［J］.Neuroscience，2013(248):17-29.

［5］Hayashi T，Ago K，Ago M，et al.Two patterns of beta-amyloid precursor protein(APP)immunoreactivity in cases of blunt head injury［J］.Leg Med(Tokyo)，2009(1):171-173.

［6］Johnson VE，Stewart W，Smith DH.Widespread τ and amyloid-β pathology many years after a single traumatic brain injury in humans［J］.Brain Pathol，2012，22(2):142-149.

［7］Rostami E，Davidsson J，Gyorgy A，et al.The terminal pathway of the complement system is activated in focal penetrating but not in mild diffuse traumatic brain injury［J］.J Neurotrauma，2013，30(23):1954-1965.

［8］Li Y，Song J，Liu X，et al.High expression of STIM1 in the early stages of diffuse axonal injury［J］.Brain Res，2013，(1495):95-102.

［9］Chen XH，Meaney DF，Xu BN，et al.Evolution of neurofilament subtype accumulation in axons following diffuse brain injury in the pig［J］.Neuropathol Exp Neurol，1999，58(6):588-596.

［10］Tang-Schomer MD，Johnson VE，Baas PW，et al.Partial interruption of axonal transport due to microtubule breakage accounts for the formation of periodic varicosities after traumatic axonal injury［J］.Exp Neurol，2012，233(1):364-372.

［11］Wycliffe ND，Choe J，Holshouser B，et al.Reliability in detection of hemorrhage in acute stroke by a new three-dimensional gradient recalled echo susceptibility-weighted imaging technique compared to computed tomography:a retrospective study［J］.J Magn Reson Imaging，2004，20(3):372-377.

［12］Xu Y，Haacke EM.The role of voxel aspect ratio in determining apparent vascular phase behavior in susceptibility weighted imaging［J］.Magn Reson Imaging，2006，24(2):155-160.

［13］崔明惠，夏爽，祁吉，等.磁敏感加權成像在彌漫性軸索損傷中的臨床價值［J］.天津醫藥，2010，38(5):440-441.

［14］Basser PJ，Mattiello J.LeBihan D.MR diffusion tensor spectroscopy and imaging［J］.Biophys J，1994，66(1):259-267.

［15］陳增愛，馮曉源，李克，等.腦的功能磁共振成像及彌散張量成像的聯合應用［J］.中國醫學計算機成像雜志，2004，10(5):304-307.

［16］Siedler DG，Chuah MI，Kirkcaldie MT，et al.Diffuse axonal injury in brain trauma:insights from alterations in neurofilaments［J］.Front Cell Neurosci，2014(8):429.

［17］Lin Y，Wen L.Inflammatory response following diffuse axonal injury［J］.Int J Med Sci，2013，10(5):515-521.

［18］Tang-Schomer MD，Johnson VE，Baas PW，et al.Partial interruption of axonal transport due to microtubule breakage accounts for the formation of periodic varicosities after traumatic axonal injury［J］.Exp Neurol，2012，233(1):364-372.

［19］Hamberger A，Huang YL，Zhu H，et al.Redistribution of neurofilaments and accumulation of beta-amyloid protein after brain injury by rotational acceleration of the head［J］.J Neurotrauma，2003，20(2):169-178.

［20］Van Geel WJ，Rosengren LE，Verbeek MM.An enzyme immunoassay to quantify neurofilament light chain in cerebrospinal fluid［J］.J ImmunolMethods，2005，296(1-2):179-185.

［21］Olsson A，Csajbok L，Ost M，et al.Marked increase of beta-amyloid(1-42)and amyloid precursor protein in ventricular cerebrospinal fluid after severe traumatic brain injury［J］.J Neurol，2004，251(7):870-876.

［22］Iino M，Nakatome M，Ogura Y，et al.Real-time PCR quantitation of FE65 a beta-amyloid precursor protein-binding protein after traumatic brain injury in rats［J］.Int Legal Med，2003，117(3):153-159.

［23］Okonkwo DO，Povlishock JT.An intrathecal bolus of cyclosporin a before injury preserves mitochondrial integrity and attenuates axonal disruption in traumatic brain injury［J］.J Cereb Blood Flow Metab，1999，19(4):443-451.

［24］Ai J，Liu E，Wang J，et al.Calpain inhibitor MDL-28170 reduces the functional and structural deterioration of corpus callosum following fluid percussion injury［J］.J Neurotrauma，2007，24(6):960-978.

［25］Wang KK，Larner SF，Robinson G，et al.Neuroprotection targets after traumatic brain injury［J］.Curr Opin Neurol，2006，19(6):514-519.