冬蟲夏草治療糖尿病腎病作用機制研究進展

劉曉利，吳玉梅

(1 山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，濟南250022；2 濟寧市第一人民醫院)

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冬蟲夏草治療糖尿病腎病作用機制研究進展

劉曉利1,2，吳玉梅1

(1 山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，濟南250022；2 濟寧市第一人民醫院)

摘要：糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見的慢性微血管并發癥之一，目前尚無有效治療方法。近年來，關于冬蟲夏草在腎臟疾病中的保護作用得到認可，可通過改善脂代謝、促進細胞外基質降解、抑制氧化應激、修復足細胞、抑制炎癥反應、調節細胞因子、抑制腎細胞凋亡等多途徑、多靶點抑制DN的發生、發展。

關鍵詞：冬蟲夏草；糖尿病腎病;氧化應激；細胞外基質；脂代謝；足細胞；細胞因子；細胞凋亡

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見的慢性微血管并發癥之一，可導致慢性腎衰竭,其發病機制復雜，目前尚無有效治療方法。冬蟲夏草是我國名貴中藥，具有補虛填精、保肺益腎、 止血化痰等作用。現代藥理學發現，其具有調節免疫、抗腫瘤、抗氧化、抗纖維化、抗細胞凋亡等作用[1]。近年來，關于冬蟲夏草在腎臟疾病中的保護作用已逐漸得到認可[2，3]。現對其治療DN的作用機制綜述如下。

1改善脂代謝紊亂

DN患者存在明顯的脂質代謝異常[4]。高脂血癥可導致腎小球毛細血管腔內脂栓的形成，損傷腎小球濾過膜，導致蛋白尿；此外，脂質在腎臟沉積可引起腎小球基膜增厚，細胞外基質聚集，導致腎小球硬化和腎小管損傷，最終導致腎功能受損。近年研究發現，冬蟲夏草可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路，減少脂肪酸和膽固醇的合成，同時調控脂質代謝過程中相關的基因表達、促進脂肪酸氧化、促使脂質代謝紊亂恢復正常[5]。Guo等[6]研究發現，蟲草素可通過激活AMPK通路來改善脂代謝紊亂。蘇巖等[7]亦通過實驗證實，AMPK為蟲草素調節脂質代謝的主要作用靶點。

2促進細胞外基質(ECM)降解

ECM合成及降解失衡是導致腎小球組織結構破壞乃至腎小球硬化的關鍵[8]。研究發現，冬蟲夏草可通過調節基質金屬蛋白酶-2/金屬蛋白酶組織抑制劑-2在腎組織中的表達, 增加Ⅳ型膠原的降解, 減輕ECM在腎臟內的堆積, 延緩DN發展，且治療越早，療效越好[9，10]。陳葉等[11]研究發現，DN 確實存在組織型纖溶酶原激活物/纖溶酶原激活物抑制劑(t-PA/PAI)表達失衡,而經冬蟲夏草干預后, DN大鼠一般情況較模型組好轉, 血肌酐、尿素氮減少, 腎臟病理改變減輕，t-PA/PAI紊亂得到部分糾正, 提示冬蟲夏草治療DN的機制之一為糾正纖溶酶原系統的紊亂。Song等[12]研究也證實了以上觀點。近年研究發現，冬蟲夏草類真菌中提取出的多種新纖溶酶成分具有溶栓藥物開發的巨大潛力[13，14]。

3抑制氧化應激

氧化應激被認為是糖尿病微血管及大血管并發癥發展所涉及的主要途徑的共同點，氧化和抗氧化平衡是維持人體內環境穩定的必要因素。DN時產生的過量活性氧簇(ROS)難以被機體清除，導致ROS蓄積于體內,最終引起細胞死亡，加快DN進展至終末期腎病[15]。黃可等[16]發現，冬蟲夏草可改善DN大鼠的腎功能，降低體內ROS 及丙二醛水平，升高SOD和谷胱甘肽過氧化物酶(GPX) 水平。國外研究[17]發現，高糖狀態下ROS的產生過多可能主要與線粒體功能紊亂有關，冬蟲夏草制劑可通過抑制氧化應激、減輕線粒體損傷，發揮其抗腎臟纖維化作用[18]。同時可通過降低NADPH氧化酶活性和抑制ROS產生，改善白蛋白誘導的腎小管上皮細胞的間充質轉化[19]。

4抑制炎癥反應

DN的發生、發展中存在炎性細胞的浸潤及炎性分子水平的升高，更有研究提出DN是一種糖脂代謝紊亂引起的炎癥性疾病[20]。目前認為，單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)是使各種炎性細胞尤其是單核細胞向病變部位聚集的主要因子，而核因子-κB(NF-κB)是調控MCP-1基因表達的最重要的轉錄因子之一。研究發現，人工發酵冬蟲夏草菌絲體干粉可抑制由NF-κB介導的炎癥反應,減少腎臟單核巨噬細胞的浸潤，降低纖維連接蛋白的沉積，發揮腎臟保護作用,且該作用獨立于降糖作用之外[21]。彭琳等[22]研究發現，冬蟲夏草菌粉可使腎間質巨噬細胞、Ⅳ型膠原在大鼠腎組織中的表達降低，抑制單核/ 巨噬細胞在糖尿病大鼠腎組織中的浸潤, 抑制腎組織早期炎癥反應。

5修復足細胞

足細胞是腎小球濾過屏障結構的主要成分，裂孔隔膜蛋白分子(nephrin、podocin)表達改變是足細胞損傷的重要標志。研究發現，DN大鼠腎小球足細胞中podocin和nephrin蛋白的表達均明顯降低，裂孔膜結構和屏障功能的完整性降低，導致蛋白濾過加重[23]。潘夢舒等[24]采用冬蟲夏草菌粉干預DN大鼠模型后發現，24 h尿白蛋白排泄率顯著減少，腎小球肥大、腎小管變形明顯減輕，足細胞的足突融合、裂孔隔膜消失、裂孔數目減少等病變明顯改善，nephrin和podocin表達明顯增加。其他研究也發現，冬蟲夏草可通過恢復腎組織足細胞nephrin表達發揮腎臟保護作用[25，26]。

6調節細胞因子及生長因子

轉化生長因子β(TGF-β) 是DN發生發展中的核心因子, 它可以參與調節細胞增殖和分化、增加ECM 的聚集、促進基質分子表面受體整合素的表達等促使腎小球肥大、纖維化。冬蟲夏草可通過下調TGF-β的表達，從而抑制高糖誘導的大鼠腎小管上皮細胞轉分化的發生[27，28]。施海濤等[29]選取人腎小球系膜細胞(HMC)為研究對象，觀察冬蟲夏草發酵菌粉對高糖培養下HMC 增殖的影響，發現冬蟲夏草發酵菌粉可能是通過下調TGF-β1基因表達、抑制高糖下HMC 的增殖來延緩腎小球硬化的。

結締組織生長因子(CTGF)是一種重要的促纖維化因子，可作為TGF-β1的下游效應介質，介導TGF-β1的促細胞外基質合成作用。Ito等[30]研究發現，DN患者腎小管萎縮明顯的區域和間質纖維化的區域CTGF mRNA 表達明顯增加，其表達高低與腎臟纖維化程度相關。有學者[31,32]發現，冬蟲夏草制劑可通過下調TGF-β1、CTGF的表達從而實現對腎臟的保護及抗腎纖維化作用。亦有研究發現，冬蟲夏草可通過調節血管內皮生長因子和色素上皮衍生因子，改善血管內皮損傷及慢性缺氧損傷，從而起到一定腎保護作用[33,34]。

7抑制腎臟細胞凋亡

近年來研究發現，細胞凋亡參與了糖尿病腎臟實質細胞的缺失，促進了DN的發生、發展，發酵冬蟲夏草菌粉可降低促凋亡基因Bax 表達、增加抗凋亡基因Bcl-2表達，抑制DN大鼠的腎臟細胞凋亡率[35]。Bhaskaran 等[36]通過體外細胞培養實驗發現，血管緊張素Ⅱ可誘導并啟動腎小管上皮細胞的凋亡過程。涂珊等[37]發現，冬蟲夏草提取液可通過抑制NRK-52E中Caspase-3的激活，抑制腎小管上皮細胞的凋亡。唐榮等[38]亦發現，冬蟲夏草可能通過增加腎小管上皮細胞Klotho的基因表達、抑制p53/p21基因凋亡通路和Caspase-3的激活發揮腎臟保護作用。

綜上所述，冬蟲夏草可通過改善脂代謝、促進細胞外基質降解、抑制氧化應激、修復足細胞、抑制炎癥反應、調節細胞因子、抑制腎細胞凋亡等多途徑、多靶點抑制DN的發生、發展，具有良好的應用前景。

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收稿日期：(2015-03-11)

基金項目：山東省中醫藥管理局基金項目(2013-310)。

中圖分類號：R587.2

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2015)46-0098-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.46.044