免疫細(xì)胞治療聯(lián)合化療對(duì)晚期卵巢癌患者療效及血清CCL-18水平的影響

黃少江

(第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院，重慶400037)

免疫細(xì)胞治療聯(lián)合化療對(duì)晚期卵巢癌患者療效及血清CCL-18水平的影響

黃少江

(第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院，重慶400037)

目的 觀察免疫細(xì)胞治療聯(lián)合化療治療晚期卵巢癌的效果，以及對(duì)患者血清CCL-18水平的影響。方法 將66例Ⅳ期卵巢癌患者機(jī)分為觀察組29例和對(duì)照組37例，對(duì)照組單純采用化療，觀察組在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫細(xì)胞治療。觀察治療效果，采用ELISA法檢測(cè)兩組治療前后血清CCL-18，記錄生存情況。結(jié)果 觀察組總有效率為65.52%，對(duì)照組40.54%，P<0.05；與治療前比較，兩組治療后血清CCL-18均降低，且觀察組下降更明顯(P均<0.05)；觀察組中位無(wú)病生存期為7.96個(gè)月、中位總生存期為10.84個(gè)月，對(duì)照組分別為6.23、9.33個(gè)月，P均<0.05。結(jié)論 免疫細(xì)胞治療聯(lián)合化療能提高晚期卵巢癌患者的療效，降低血清CCL-18水平，延長(zhǎng)生存期。

卵巢癌；肺激活調(diào)節(jié)趨化因子；免疫細(xì)胞治療

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，炎癥趨化因子對(duì)腫瘤患者的免疫狀態(tài)起著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用，其高水平表達(dá)可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂以及化療耐藥，對(duì)卵巢癌治療方案的選擇和預(yù)后判定都有非常重要的指導(dǎo)意義。CCL-18是一種新發(fā)現(xiàn)的炎癥趨化因子，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。免疫細(xì)胞治療是將人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞，用以治療腫瘤的方法。免疫細(xì)胞治療對(duì)于晚期卵巢癌患者在提高機(jī)體免疫力的同時(shí)能否降低血清CCL-18水平，目前鮮有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究觀察了免疫細(xì)胞治療聯(lián)合化療治療卵巢癌患者的療效，及其對(duì)血清CCL-18水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2011年3月～2012年8月第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院腫瘤科收治的Ⅳ期卵巢癌患者66例，年齡 (48.72±13.42) 歲，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例、骨轉(zhuǎn)移35例、肝轉(zhuǎn)移25例。患者經(jīng)病理確診，均行盆腔MRI治療前評(píng)估，肝腎功及骨髓正常無(wú)化療禁忌，預(yù)計(jì)生存期≥4個(gè)化療周期。將患者隨機(jī)分為觀察組29例和對(duì)照組37例，兩組一般資料均具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組行單純化療，第1天靜注多西他賽60 mg/m2，第2天靜注順鉑70 mg/m2，多西他賽前后1 d、當(dāng)天注射地塞米松8 mg(1次/12 h)，順鉑給予液體水化，化療4周期。觀察組行上述方案之前和第2次化療結(jié)束后15 d行細(xì)胞免疫治療，每次細(xì)胞免疫治療皮下注射樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)4次，靜脈回輸CIK細(xì)胞2次。化療后每2周期行盆腔MRI檢查，參照WHO腫瘤化療的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。隨訪至2014年3月，記錄生存情況。

1.2.2 血清CCL-18檢測(cè)方法 化療前后抽3 mL靜脈血抗凝，離心后吸取上層血清-20 ℃保存。采用ELISA法測(cè)定血清 CCL-18，試劑盒購(gòu)于博奧森生物技術(shù)有限公司，按試劑盒說(shuō)明書操作。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，不同組間療效的比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier生存分析方法。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 觀察組PR 7例，SD 12例，PD 10例，總有效率為65.52%(19/29)；對(duì)照組PR 5例，SD 10例，PD 22例，總有效率為40.54%(15/37)。兩組總有效率比較，P<0.05。

2.2 兩組治療前后血清CCL18水平比較 見(jiàn)表1。

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

2.3 兩組生存情況比較 觀察組中位無(wú)病生存期為7.96個(gè)月、中位總生存期為10.84個(gè)月，對(duì)照組分別為6.23、9.33個(gè)月，P均<0.05。

3 討論

卵巢癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤，傳統(tǒng)的治療方法并不能完全治愈消滅腫瘤細(xì)胞，過(guò)度化療導(dǎo)致患者的自身免疫下降，反而更有利于腫瘤細(xì)胞的重生[1]。目前，腫瘤治療的最大挑戰(zhàn)是如何提高腫瘤微環(huán)境中的宿主免疫反應(yīng)能力，保護(hù)機(jī)體自身免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性[2]。

當(dāng)前腫瘤患者的免疫系統(tǒng)一般分為3個(gè)不同的階段，即消除、平衡和逃避[3]。細(xì)胞免疫效應(yīng)機(jī)制已被證明在體外具有殺傷腫瘤的能力，包括T細(xì)胞、分泌抗體的B細(xì)胞、DCs不同亞群、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)和自然殺傷(NK)細(xì)胞等[4]，機(jī)體免疫細(xì)胞微環(huán)境的破壞是腫瘤細(xì)胞賴以生長(zhǎng)和進(jìn)展的必備條件[5]。卵巢腫瘤細(xì)胞逃避免疫識(shí)別通過(guò)下調(diào)表面分子參與抗原遞呈，如DCs、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞等，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性[6]。由于卵巢癌大部分受到激素的調(diào)節(jié)，因此其基礎(chǔ)生物學(xué)行為有自身的特異性[7]。最近研究表明[8]，抗腫瘤的免疫反應(yīng)通常是由免疫抑制細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境里發(fā)揮作用的，這些抑制性免疫細(xì)胞可提高一些抗腫瘤細(xì)胞相關(guān)因子和趨化因子的釋放。越來(lái)越多的證據(jù)表明[9]，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可能通過(guò)抑制宿主的自發(fā)腫瘤抗原免疫反應(yīng)，與免疫系統(tǒng)相互作用。

由于機(jī)體自身的免疫細(xì)胞缺乏一定的特異性，一些與免疫相關(guān)的因子開(kāi)始成為研究的熱點(diǎn)，比如炎癥趨化因子及白介素等[10]。CCL18又名肺激活調(diào)節(jié)趨化因子(PARC)，是由巨噬細(xì)胞和未分化DCs分泌產(chǎn)生的炎癥趨化因子，具有維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡、促進(jìn)血管生長(zhǎng)和白細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)等功能，在多種腫瘤的形成與轉(zhuǎn)移中起非常重要的作用[11]。Zohny等[12]研究發(fā)現(xiàn)，血清CCL18與CA125等聯(lián)合測(cè)定大大提高了卵巢癌診斷的敏感性。還有研究發(fā)現(xiàn)，CCL18和CXCL1聯(lián)合檢測(cè)在卵巢癌的生物標(biāo)志物中其靈敏度和特異性優(yōu)于單獨(dú)的CA-125[13～15]。本研究表明，免疫細(xì)胞治療聯(lián)合化療晚期卵巢癌患者能有效降低患者血清CCL18水平，提高療效，從而在一定程度上延長(zhǎng)患者的生存期。因此，免疫細(xì)胞治療可能通過(guò)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和DCs等降低卵巢癌患者血清CCL18表達(dá)水平，其具體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

[1] Hua G, Thin TH, Feldman R, et al. Crypt base columnar stem cells in small intestines of mice are radioresistant[J]. Gastroenterology, 2012,143(5):1266-1276.

[2] Wilke CM, Kryczek I, Zou W. Antigen-presenting cell (APC) subsets in ovarian cancer[J]. Int Rev Immunol, 2011,30(2-3):120-126.

[3] Lavoue V, Thedrez A, Leveque J, et al. Immunity of human epithelial ovarian carcinoma: the paradigm of immune suppression in cancer[J]. J Transl Med, 2013(11):147.

[4] Harden JL, Egilmez NK. Indoleamine 2,3-dioxygenase and dendritic cell tolerogenicity[J]. Immunol Invest, 2012,41(6-7):738-764.

[5] Jordan SJ, Siskind VA, Whiteman DC, et al. Breastfeeding and risk of epithelial ovarian cancer[J]. Cancer Causes Control, 2010,21(1):109-116.

[6] Hoskins P, Vergote I, Cervantes A, et al. Advanced ovarian cancer: phase Ⅲ randomized study of sequential cisplatin-topotecan and carboplatin-paclitaxel vs carboplatin-paclitaxel[J]. J Natl Cancer Inst, 2010,102(20):1547-1556.

[7] Vaughan S, Coward JI, Bast RC, et al. Rethinking ovarian cancer: recommendations for improving outcomes[J]. Nat Rev Cancer, 2011,11(10):719-725.

[8] Charbonneau B, Goode E, Kalli KR, et al. The immune system in the pathogenesis of ovarian cancer[J]. Crit Rev Immunol, 2013,33(2):137-164.

[9] Hausler SF, Del Barrio IM, Diessner J, et al. Anti-CD39and anti-CD73antibodies A1 and 7G2 improve targeted therapy in ovarian cancer by blocking adenosine-dependent immune evasio[J]. Am J Transl Res, 2014,6(2):129-139.

[10] Greten TF, Zhao F, Gamrekelashvili J, et al. Human Th17 cells in patients with cancer: Friends or foe[J]. Oncoimmunology, 2012,1(8):1438-1439.

[11] Schraufstatter IU, Zhao M, Khaldoyanidi SK, et al. The chemokine CCL18 causes maturation of cultured monocytes to macrophages in the M2 spectrum[J]. Immunology, 2012,135(4):287-298.

[12] Zohny SF, Fayed ST. Clinical utility of circulating matrix metalloproteinase-7 (MMP-7), CC chemokine ligand 18 (CCL18) and CC chemokine ligand 11 (CCL11) as markers for diagnosis of epithelial ovarian cancer[J]. Med Oncol, 2010,27(4):1246-1253.

[13] Wang Q, Li D, Zhang W, et al. Evaluation of proteomics-identified CCL18 and CXCL1 as circulating tumor markers for differential diagnosis between ovarian carcinomas and benign pelvic masses[J]. Int J Biol Markers, 2011,26(4):262-273.

[14] Kim JE, Jang MJ, Jin DH, et al. Paclitaxel-exposed ovarian cancer cells induce cancerspecific CD+4T cells after doxorubicin exposure through regulation of MyD88 expression[J]. Int J Oncol, 2014,44(5):1716-1726.

[15] Di J, Duiveman-de Boer T, Figdor CG, et al. Aiming to immune elimination of ovarian cancer stem cells[J]. World J Stem Cells, 2013,5(4):149-162.

10.3969/j.issn.1002-266X.2015.08.027

R737.31

B

1002-266X(2015)08-0066-02

2014-06-09)